SUCCINAT DEHIDROGENAZĂ: STRUCTURĂ, FUNCȚIE, REGLARE, BOLI - BIOLOGIE - 2025

S uccinato dehidrogenaza ( SDH ), cunoscut și sub numele de complexul II al lanțului de transport al electronilor, este un complex proteic mitocondrial cu activitate enzimatică care funcționează atât ciclul Krebs, cât și lanțul de transport al electronilor (respirație celulară).

Este o enzimă care este prezentă în toate celulele aerobe. În eucariote este un complex strâns asociat cu membrana mitocondrială internă, în timp ce în procariote se găsește în membrana plasmatică.

Schema generală a complexului de deshidrogenază succinat mitocondrial (Sursa: Myself, bazată pe vectorizarea Fvasconcellos. / Domeniu public, prin Wikimedia Commons)

Complexul de deshidrogenază succinat, descoperit în jurul anului 1910 și purificat pentru prima dată în 1954 de Singer și Kearney, a fost studiat pe mai multe motive din mai multe motive:

- funcționează atât în ​​ciclul Krebs (ciclul acidului citric sau ciclul acidului tricarboxilic) cât și în lanțul de transport al electronilor (catalizează oxidarea succinatului la fumarat)

- activitatea sa este reglementată de diferiți activatori și inhibitori și

- este un complex asociat cu: fierul care nu este legat de o grupare heme, sulf labil și dinucleotide de adenină flavină (FAD)

Este codat de genomul nuclear și s-a dovedit că mutațiile din cele patru gene care codifică fiecare dintre subunitățile sale (A, B, C și D) au ca rezultat diferite imagini clinice, adică pot fi destul de negative din punct de vedere. a integrității fizice a ființelor umane.

Structura

Complexul enzimatic succinat dehidrogenază este alcătuit din patru subunități (heterotetramer) codificate de genomul nuclear, ceea ce îl face singurul complex de fosforilare oxidativă din lanțul de transport de electroni care nu are subunități codificate de genomul mitocondrial.

Mai mult, acest complex este singurul care nu pompează protoni prin membrana mitocondrială internă în timpul acțiunii sale catalitice.

Conform studiilor efectuate pe baza complexului enzimatic al celulelor inimii porcine, complexul de succinat dehidrogenază este format din:

- un hidrofil „ cap “ , care se extinde de membrana mitocondrială internă în matricea mitocondrială și

- un hidrofob „ coadă “ , care este încorporată în membrana mitocondrială internă și care are un mic segment care proiectează în spațiul intermembrane solubil al mitocondrii

Structura complexului de deshidrogenază succinat (Sursa: Zephyris la limba engleză Wikipedia / CC BY-SA (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/) prin Wikimedia Commons)

Structura porțiunii hidrofile

Capul hidrofil este compus din subunitățile SdhA (70 kDa) și SdhB (27 kDa) (Sdh1 și Sdh2 în drojdie) și aceasta cuprinde centrul catalitic al complexului.

Subunitățile SdhA și SdhB conțin cofactori redox care participă la transferul electronilor către ubiquinona (coenzima Q10, o moleculă care transportă electroni între complexele respiratorii I, II și III).

Subunitatea SdhA are un cofactor FAD (o coenzimă care participă la reacțiile de reducere a oxidării) atașat covalent la structura sa, chiar la locul de legare pentru succinat (substratul principal al enzimei).

Subunitatea SdhB are 3 centre fier-sulf (Fe-S) care mediază transferul electronilor în ubichinonă. Unul dintre centre, 2Fe-2S, este aproape de situl FAD al subunității SdhA, iar celelalte (4Fe-4S și 3Fe-4S) sunt adiacente primei.

În mod special, studiile structurale indică faptul că subunitatea SdhB formează interfața dintre domeniul catalitic hidrofil și domeniul de „ancoră” (hidrofob) al membranei complexului.

Structura porțiunii hidrofobe

Domeniul membranar al complexului, după cum s-a spus, este format din subunitățile SdhC (15 kDa) și SdhD (12-13 kDa) (Sdh3 și Sdh4 în drojdie), care sunt proteine ​​integrale de membrană, formate fiecare din 3 elice transmembranare. .

Acest domeniu conține o porțiune heme b atașată la interfața dintre subunitățile SdhC și SdhD, unde fiecare furnizează unul dintre cei doi liganzi histidinici care îi țin împreună.

În această enzimă au fost detectate două situsuri de legare pentru ubiquinona: unul cu afinitate ridicată și celălalt cu afinitate scăzută.

Locul înalt de afinitate, cunoscut sub numele de Qp (p pentru proximal) se confruntă cu matricea mitocondrială și este format din reziduuri de aminoacizi specifice localizate în subunitățile SdhB, SdhC și SdhD.

Locul de afinitate scăzută, numit și Qd (d pentru distal), se află în porțiunea membranei mitocondriale interne în care este inserat complexul, mai aproape de spațiul intermembran, adică mai departe de matricea organelelor.

În ansamblu, complexul total are o greutate moleculară apropiată de 200 kDa și s-a determinat că are un raport de 4,2-5,0 nanomoli de flavin pentru fiecare miligrame de proteine ​​și 2-4 g de fier pentru fiecare mol de flavin.

Funcţie

Complexul enzimatic succinat dehidrogenaza joacă un rol important în mitocondrie, deoarece participă nu numai la ciclul Krebs (unde participă la degradarea acetil-CoA), dar este și o parte a lanțului respirator, esențial pentru producerea de energie sub formă de ATP.

Cu alte cuvinte, este o enzimă cheie pentru metabolismul intermediar și producția aerobă de ATP.

- Este responsabil pentru oxidarea succinatului la fumarat în ciclul acidului citric

- Alimentează complexul III al lanțului de transport de electroni cu electroni derivați din oxidarea succinatului, care ajută la reducerea oxigenului și la formarea apei

- Transportul de electroni generează un gradient electrochimic în membrana mitocondrială internă, ceea ce favorizează sinteza ATP

În mod alternativ, electronii pot fi folosiți pentru a reduce moleculele dintr-un bazin de ubiquinonă, producând echivalenții de reducere necesari pentru a reduce anionii de superoxid care provin din același lanț respirator sau care provin din surse exogene.

Complexul Succinate Dehidrogenază (Sursa: Johnhfst / Domeniu public, prin Wikimedia Commons)

Cum functioneazã?

Subunitatea A a complexului (cea legată covalent de coenzima FAD) se leagă de substraturi, fumarat și succinat, precum și de regulatoarele fiziologice ale acestora, oxaloacetat (inhibitor competitiv) și ATP.

ATP deplasează legătura dintre oxaloacetat și complexul SDH, iar apoi electronii care sunt „trecuți” de la succinat la subunitatea SdhA sunt transferați în grupele de atom de fier și sulf prezente în subunitatea SdhB cu ajutorul coenzima FAD.

Din subunitatea B, acești electroni ajung la site-urile heme b ale subunităților SdhC și SdhD, de unde sunt „livrate” la coenzimele chinonei prin site-urile lor de legare a chinonei.

Fluxul de electroni de la succinat prin acești transportori și la acceptorul final, care este oxigenul, este cuplat la sinteza a 1,5 molecule de ATP pentru fiecare pereche de electroni prin fosforilare legată de lanțul respirator.

Defecte ale enzimei

S-a raportat că mutațiile genei care codifică subunitatea A a complexului de succinat dehidrogenază au cauzat encefalopatii în perioada fragedă, în timp ce mutațiile genelor care codifică subunitățile B, C și D au fost asociate cu formarea tumorii.

Regulament

Activitatea complexului de succinat dehidrogenază poate fi reglată prin modificări post-translaționale, cum ar fi fosforilarea și acetilarea , deși poate apărea și inhibarea locului activ.

Acetilarea unor reziduuri de lizină poate reduce activitatea acestei enzime și acest proces este realizat de o enzimă deacetilază cunoscută sub numele de SIRT3; fosforilarea are același efect asupra enzimei.

Pe lângă aceste modificări, complexul SDH este reglat și de intermediații ciclului Krebs, în special oxaloacetat și succinat . Oxaloacetatul este un inhibitor puternic, în timp ce succinatul favorizează disocierea oxaloacetatului, funcționând ca un activator.

Deficiență de succinat dehidrogenază

Deficiența de succinat dehidrogenază este o anomalie sau tulburare a lanțului respirator mitocondrial. Această deficiență este cauzată de mutații în genele SDHA (sau SDHAF1), SDHB, SDHC și SDHD.

Diferite investigații au arătat mutații homozigote și heterozigote la aceste gene, în special SDHA. Mutațiile din aceste gene provoacă substituții de aminoacizi în proteină (în oricare dintre subunitățile SDHA, B, C sau D), sau de altfel codifică proteine ​​anormale scurte.

În consecință, substituțiile de aminoacizi și codificările proteice anormal de scurte duc la tulburări sau modificări ale enzimei SDH, care determină o eșec a capacității optime a mitocondriilor de a produce energie. Aceasta este ceea ce oamenii de știință numesc o tulburare a lanțului respirator mitocondrial.

Această tulburare poate fi exprimată fenotipic la oameni în multe feluri. Cele mai cunoscute sunt: ​​deficiența sau lipsa dezvoltării limbajului, quadriplegia spastică, contracțiile musculare involuntare (distonie), slăbiciunea musculară și cardiomiopatii, printre alte probleme conexe.

Unii pacienți cu deficit de succinat dehidrogenază pot dezvolta boala Leigh sau sindromul Kearns-saire.

Cum este detectată deficiența de succinat de dehidrogen?

Anumite studii sugerează utilizarea testelor și analizelor histochimice calitative, precum și analize biochimice cantitative, enzimatice ale lanțului respirator. Alții, din partea lor, sugerează amplificarea completă prin intermediul reacției în lanț a polimerazei (PCR) a exonilor subunităților aflate în studiu și apoi a secvențierii respective.

Ciclul acidului tricarboxilic (ciclul Krebs). Preluat și editat din: Narayanese, WikiUserPedia, YassineMrabet, TotoBaggins (tradus în spaniolă de Alejandro Porto).

Boli conexe

Există un număr mare de expresii fenotipice produse de tulburări ale lanțului respirator mitocondrial, din cauza deficienței de succinat dehidrogenază. Cu toate acestea, când vine vorba de sindroame sau boli, se discută despre următoarele.

Sindromul Leigh

Este o boală neurologică progresivă, asociată cu mutații ale genomului nuclear (în acest caz de succinat dehidrogenază), care afectează complexul piruvat-dehidrogenază până la calea fosforilării oxidative.

Simptomele apar înainte de primul an de vârstă al individului, dar în cazuri atipice, primele simptome au fost observate în perioada adolescenței.

Printre simptomele cel mai frecvent observate se numără: hipotonie cu pierderea controlului cefalic, mișcări involuntare, vărsături recurente, probleme respiratorii, incapacitatea de a mișca globul ocular, semne piramidale și extrapiramidale, printre altele. Crizele nu sunt foarte frecvente.

Este posibil ca boala să fie detectată în diagnosticul prenatal. Nu există un tratament cunoscut sau un tratament specific, dar unii specialiști sugerează tratamente cu anumite vitamine sau cofactori.

Tumora stromală gastrointestinală (GIST)

Numit comun GIST, este un tip de tumoare a tractului gastro-intestinal, care se dezvoltă de obicei în zone precum stomacul sau intestinul subțire. Se consideră că acestea se datorează unui anumit grup de celule extrem de specializate numite celule ICC sau celule interstițiale ale Cajal.

Alte considerente cu privire la cauza GIST-urilor sunt mutațiile în anumite tipuri de gene, care, după unii autori, provoacă 90% din tumori. Genele implicate sunt: ​​genele KIT, PDGFRA, succinate dehidrogenazei (SDH) - deficiente.

Succinatul dehidrogenazei (SDH) - deficitar, apare mai ales la femei tinere, produce tumori la stomac și relativ frecvent metastazează ganglionii. Un procent mic apare la copii și, în majoritatea cazurilor, se datorează lipsei de exprimare a subunității SDHB.

Sindromul Kearns-Sayre

S-a stabilit că unii pacienți cu deficiențe de succinat dehidrogenază pot manifesta sindromul Kearns-Sayre. Această boală este legată de tulburări mitocondriale și se caracterizează prin absența mișcării globilor oculari.

Alte caracteristici ale acestei boli sunt retinita pigmentară, surditatea, cardiomiopatia și tulburările sistemului nervos central. Aceste simptome sunt de obicei observate înainte ca pacientul să împlinească vârsta de 20 de ani. Nu există un diagnostic prenatal cunoscut pentru această afecțiune.

Nu există nici un remediu cunoscut pentru această boală. Tratamentul este paliativ, adică funcționează doar pentru a reduce efectele bolii, nu pentru a le vindeca. Pe de altă parte, deși depinde de numărul de organe afectate și de atenția medicală primită, speranța de viață este relativ normală.

Referințe

1. Ackrell, BA, Kearney, EB, & Singer, TP (1978). Sucinat dehidrogenază mamifere. În Metode în enzimologie (Vol. 53, p. 466-483). Presă academică.
2. Brière, JJ, Favier, J., Ghouzzi, VE, Djouadi, F., Benit, P., Gimenez, AP, & Rustin, P. (2005). Deficiență de succinat dehidrogenază la om. Științele vieții celulare și moleculare CMLS, 62 (19-20), 2317-2324.
3. Cecchini, G., Schröder, I., Gunsalus, RP, & Maklashina, E. (2002). Succinează dehidrogenază și fumarat reductază din Escherichia coli. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Bioenergetics, 1553 (1-2), 140-157.
4. Hatefi, Y. și Davis, KA (1971). Succinează dehidrogenază. I. Purificare, proprietăți moleculare și substructură. Biochimie, 10 (13), 2509-2516.
5. Hederstedt, LARS, & Rutberg, LARS (1981). Succinat dehidrogenază - o analiză comparativă. Recenzii microbiologice, 45 (4), 542.
6. Nelson, DL, Lehninger, AL, & Cox, MM (2008). Principiile biochimiei Lehninger. Macmillan.
7. Rutter, J., Winge, DR, & Schiffman, JD (2010). Succinat dehidrogenază - asamblare, reglare și rol în bolile umane. Mitocondriul, 10 (4), 393-401.