FACTORUL DE NECROZĂ TUMORALĂ (TNF): STRUCTURĂ, MECANISM DE ACȚIUNE, FUNCȚIE - BIOLOGIE - 2025

Factorul de necroză tumorală (TNF), de asemenea , cunoscut sub numele de cașectină, este o proteină produsă în mod natural în fagocitele sau macrofage ale corpului uman și alte animale mamifere. Este o citokină foarte importantă care participă atât la procesele fiziologice normale, cât și la o varietate de procese patologice ale corpului.

Descoperirea sa datează de acum puțin peste 100 de ani, când W. Coley a folosit extracte bacteriene brute pentru a trata tumorile la diferiți pacienți și a constatat că aceste extracte aveau capacitatea de a induce necroza acestor tumori, în același timp când au declanșat o reacție inflamatorie sistemică. la pacienți.

Factor de necroză tumorală la șoarece (Sursa: TK Vallery / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) prin Wikimedia Commons)

Principalul stimulator „pro-inflamator” activat de extractele bacteriene utilizate de Coley a fost identificat în 1975, când s-a demonstrat că un factor proteic din serul pacienților tratați a provocat liză tumorală, de la care numele care identifică acest grup de proteine ​​(TNF-α).

Aproximativ 10 ani mai târziu, în 1984, gena pentru „factorul de necroză tumorală” a fost izolată și caracterizată și, în aceeași dată, o altă proteină similară a fost izolată și purificată în limfocitele T, care a fost numită „T alfa limfotoxină” ( TLα), care mai târziu a fost redenumit factor TNF-β.

În prezent, au fost definite numeroase proteine ​​similare cu TNF descrise inițial, care alcătuiesc familia TNF de proteine ​​(tipul factorului de necroză tumorală) și care includ proteinele TNF-α, TNF-β, ligandul CD40 (CD40L ), ligandul Fas (FasL) și multe altele.

Structura

La nivelul genelor

Gena care codifică proteina TNF-a se găsește pe cromozomul 6 (cromozomul 17 la rozătoare), iar cea care codifică proteina TNF-β precedă cea anterioară în ambele cazuri (oameni și rozătoare). Aceste două gene se găsesc într-o singură copie și au dimensiunea de aproximativ 3 kb.

Având în vedere faptul că secvența corespunzătoare regiunii promotoare a genei TNF-a are mai multe site-uri de legare pentru un factor de transcripție cunoscut sub numele de „factor nuclear kappa B” (NF-κB), mulți autori consideră că expresia sa depinde de acest lucru factor.

Regiunea promotor al genei TNF-β, pe de altă parte, are o secvență de legare pentru o altă proteină cunoscută sub numele de "Grupul 1 de înaltă mobilitate" (HMG-1).

La nivel de proteine

Au fost descrise două forme de factor alfa necroză tumorală, una care este legată de membrană (mTNF-α) și cealaltă care este întotdeauna solubilă (sTNF-α). Factorul beta de necroză tumorală, pe de altă parte, există doar într-o formă solubilă (sTNF-β).

La om, forma de membrană a TNF-α constă dintr-un polipeptid de puțin peste 150 de resturi de aminoacizi, care sunt legate de o secvență „lider” de 76 de aminoacizi suplimentari. Are o greutate moleculară aparentă de aproximativ 26 kDa.

Traducerea acestei proteine ​​către membrană are loc în timpul sintezei sale și această formă este „transformată” în forma solubilă (17 kDa) de o enzimă cunoscută sub denumirea de „enzima de conversie TNF-α”, capabilă să transforme mTNF-α în sTNF -α.

Mecanism de acțiune

Proteinele aparținând grupului factorului de necroză tumorală (TNF) își exercită funcțiile în principal datorită asocierii lor cu receptori specifici din celulele corpului uman și alte animale.

Există două tipuri de receptori pentru proteinele TNF pe membranele plasmatice ale majorității celulelor din corp, cu excepția eritrocitelor: receptorii de tip I (TNFR-55) și receptorii de tip II (TNFR-75).

Ambele tipuri de receptori au o omologie structurală în ceea ce privește situsul de legătură extracelular pentru proteinele TNF și, de asemenea, se leagă de aceștia cu o afinitate echivalentă. Acestea diferă atunci în căile de semnalizare intracelulară pe care le activează odată ce a avut loc procesul de legare a ligand-receptor.

Moartea sau supraviețuirea celulară mediate de proteinele TNF. Calea apoptotică este afișată pe partea stângă a graficului și calea „supraviețuire” din dreapta (Sursa: Masmudur M. Rahman, Grant McFadden / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/1.0) prin Wikimedia Commons )

Interacțiunea ligand-receptor al TNF cu oricare dintre receptorii săi promovează legarea a trei receptori la un trimer TNF-α solubil (trimerizarea receptorilor), iar această interacțiune declanșează răspunsuri celulare chiar și atunci când doar 10% dintre receptori sunt ocupați .

Îmbinarea receptorilor de tip I

Ligand-receptorul de legare cu receptorii de tip I servește drept „platformă de recrutare” pentru alte proteine ​​de semnalizare în domeniile citosolice ale receptorilor (porțiunea interioară). Printre aceste proteine, primul care „ajunge” este proteina TRADD sau proteina cu domeniul de moarte asociat cu receptorul TNFR-1 (proteina de domeniu de moarte asociată TNFR-1).

Calea de semnalizare TNFR1. Liniile cenușii punctate reprezintă pași multipli.

Ulterior, trei mediatori suplimentari sunt recrutați: proteina 1 care interacționează receptorul (RIP1), proteina de domeniu moarte asociată Fas (FADD) și factorul 2 asociat cu receptorul TNF (TRAF2, factorul 2 asociat cu receptorul TNF).

Receptori de tip II

Când TNF se leagă de receptorii de tip II, aceasta duce la recrutarea directă a proteinei TRAF2, care la rândul său recrutează proteina TRAF1. Aceste proteine ​​activează căile proteinelor MAPK (Mitogen-Protein Kinase), care sunt foarte importante din punctul de vedere al semnalizării intracelulare în eucariote.

Multe dintre căile de semnalizare care sunt activate după legarea factorilor TNF de receptorii lor sunt, de asemenea, legate de activarea factorilor de transcripție specifici, care declanșează răspunsuri comune care au fost descrise drept „efecte” biologice ale proteinelor TNF. .

Funcţie

Proteina TNF-a este produsă în principal de macrofage ale sistemului imunitar, în timp ce proteina TNF-β este produsă de limfocite T. Cu toate acestea, s-a demonstrat că și alte celule din organism produc acești factori, deși într-o măsură mai mică.

Factorul de necroză tumorală a fost studiat pe larg pentru implicațiile sale în procesele fiziologice normale, precum și în procesele patologice inflamatorii acute și cronice, în bolile autoimune și în procesele inflamatorii legate de diferite tipuri de cancer.

Aceste proteine ​​sunt asociate cu pierderea rapidă în greutate la pacienții cu infecții bacteriene acute, cancer și „șoc septic”.

Pentru factorul de necroză tumorală au fost descrise trei activități biologice diferite:

- citotoxicitate împotriva celulelor tumorale

- suprimarea lipoproteinei lipază (LPL) și

- reducerea potențialului de repaus al membranei miocitelor (celulele musculare).

Forma membranară a TNF-α promovează citotoxicitatea și a fost implicată în activitățile paracrine ale TNF în anumite țesuturi.

Atunci când este perceput un stimul, cum ar fi o endotoxină bacteriană, această formă este clivată proteolitic într-un polipeptid mai scurt (17 kDa), care se poate asocia non-covalent cu alte trei polipeptide egale și poate forma un trimer în formă de clopot care corespunde formei mai scurte. TNF activ în ser și alte fluide corporale.

Printre funcțiile lor biologice, proteinele TNF pot contribui, de asemenea, la activarea și migrarea limfocitelor și a leucocitelor, precum și la promovarea proliferării celulare, diferențierii și apoptozei.

inhibitori

Mulți medici tratanți prescriu inhibitori de proteine ​​TNF pacienților cu boli autoimune (terapie anti-TNF). Aceste substanțe includ: infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab și certolizumab pegol.

Cea mai frecventă formă de utilizare este prin injecții subcutanate la nivelul coapselor sau abdomenului și se practică chiar și perfuzie venoasă directă. În ciuda cât de multe dintre aceste substanțe pot ajuta anumiți pacienți, există unele efecte adverse asociate cu utilizarea lor, inclusiv un risc crescut de a contracta infecții, cum ar fi tuberculoza sau alte infecții fungice.

Inhibitori „naturali” non-farmacologici

Unele fragmente „tăiate” ale receptorilor de membrană ale proteinelor TNF (tip I și tip II) au fost, de asemenea, cunoscute sub numele de proteine ​​care leagă TNF (TNF-BPs, Proteine ​​de legare a factorului de necroză tumorală) au fost detectate în urină de pacienți care suferă de cancer, SIDA sau sepsis.

În unele cazuri, aceste fragmente inhibă sau neutralizează activitatea proteinelor TNF, deoarece împiedică interacțiunea ligand-receptor.

Alți inhibitori „naturali” ai proteinelor TNF au fost detectați în unele produse vegetale derivate din turmeric și rodie, deși încă se fac studii în acest sens.

Referințe

1. Baud, V., & Karin, M. (2001). Transducția semnalului de către factorul de necroză tumorală și rudele sale. Tendințe în biologia celulelor, 11 (9), 372-377.
2. Chu, WM (2013). Tumora cu necroză factorială. Scrisori de cancer, 328 (2), 222-225.
3. Kalliolias, GD și Ivashkiv, LB (2016). Biologie TNF, mecanisme patogene și strategii terapeutice emergente. Nature Review Rheumatology, 12 (1), 49.
4. Lis, K., Kuzawińska, O., & Bałkowiec-Iskra, E. (2014). Inhibitori ai factorului de necroză tumorală - starea de cunoștințe. Arhivele științei medicale: AMS, 10 (6), 1175.
5. Tracey, MD, KJ și Cerami, Ph. D, A. (1994). Factorul de necroză tumorală: o citokină pleiotropă și țintă terapeutică. Revizuirea anuală a medicamentului, 45 (1), 491-503.
6. Wu, H., & Hymowitz, SG (2010). Structura și funcția factorului de necroză tumorală (TNF) la suprafața celulei. În Manualul semnalizării celulelor (pp. 265-275). Presă academică.