AUTOFAGIE: CARACTERISTICI, TIPURI, FUNCȚII, STUDII - BIOLOGIE - 2025

Autophagy este un sistem de degradare intracelulară se produce , astfel conservat în lizozomii tuturor celulelor eucariote (și vacuolele drojdii). Cuvântul este folosit în general pentru a face referire la degradarea componentelor citosolului sau a „părților” celulei care sunt „învechite” sau care au încetat să funcționeze corect.

Termenul de autofagie a fost inventat în 1963 la Universitatea Rockefeller de către De Duve, care a observat și a descris procesele de endocitoză celulară. Literal, cuvântul autofagie înseamnă „a te consuma pe sine”, deși unii autori îl descriu drept „auto-canibalism”.

Reprezentare grafică a macroautofagiei și microautofagiei (Sursa: Cheung și Ip prin Wikimedia Commons)

Acest sistem diferă de degradarea mediată de proteazom în faptul că autofagia este capabilă să îndepărteze organele intracelulare complete și complexe proteice mari sau agregate neselectiv.

În ciuda acestei fagocitoze neselective, diferite investigații au arătat că autofagia are numeroase implicații fiziologice și patologice. Deoarece este activat în perioadele de adaptare la înfometare, în timpul dezvoltării, pentru eliminarea microorganismelor invadatoare, în timpul morții celulare programate, pentru eliminarea tumorilor, prezentarea de antigene etc.

caracteristici

Autofagia, după cum s-a discutat, este un proces mediat de o organelă citoplasmatică cunoscută sub numele de lizozom.

Procesul de "autofagie" începe cu încapsularea organelei care va fi degradată de o membrană dublă, formând un corp membranos cunoscut sub numele de autofagosom. Membrana autofagosomă fuzionează ulterior cu membrana lizozomală sau cu un endosom tardiv.

Fiecare dintre aceste etape între sechestrarea, degradarea și eliberarea aminoacizilor sau a altor componente pentru reciclare exercită funcții diferite în diferite contexte celulare, ceea ce face din autofagie un sistem extrem de multifuncțional.

Autofagia este un proces destul de controlat, deoarece numai componentele celulare marcate sunt direcționate către această cale de degradare, iar marcajul apare în general în timpul proceselor de remodelare celulară.

De exemplu, când o celulă hepatică stabilește un răspuns de detoxifiere ca răspuns la medicamentele solubile în grăsimi, reticulul său endoplasmatic neted proliferează considerabil, iar când stimulul generat de medicament scade, excesul de reticul endoplasmic neted este îndepărtat din spațiul citosolic prin autofagie.

Inducerea autofagiei

Unul dintre evenimentele care declanșează cel mai frecvent procesele autofagice este înfometarea.

În funcție de organismul analizat, diferite tipuri de nutrienți esențiali pot declanșa acest sistem de „reciclare”. În drojdie, de exemplu, deși deficiența de carbon a anumitor aminoacizi și acizi nucleici poate induce autofagie, deficiența de azot este cel mai eficient stimul, care este valabil și pentru celulele vegetale.

Deși nu a fost pe deplin înțeles, celulele au „senzori” speciali pentru a determina când un nutrient sau un aminoacid esențial este într-o stare foarte scăzută și, astfel, declanșează întregul proces de reciclare prin lizozomi.

La mamifere, unii hormoni participă la reglarea (pozitivă sau negativă) a autofagiei în celulele aparținând anumitor organe, cum ar fi insulina, unii factori de creștere sau interleukine etc.

Tipuri

Există trei tipuri principale de autofagie printre eucariote: autofagie macro, autofagie micro și autofagie mediată de chaperone. Dacă nu este specificat, termenul de autofagie se referă la autofagie macro.

Deși cele trei tipuri de autofagie sunt morfologice diferite, toate se termină în transportul substanțelor la lizozomi pentru degradare și reciclare.

Macroautophagy

Acesta este un tip de autofagie care depinde de formarea de novo a veziculelor fagocitice cunoscute sub numele de autofagosomi. Formarea acestor vezicule este independentă de formarea „mugurilor” membranei, deoarece acestea sunt formate prin expansiune.

La drojdii, formarea autofagosomilor începe la un anumit sit cunoscut sub numele de PAS, în timp ce la mamifere apar multe situsuri diferite în citosol, legate probabil de reticulul endoplasmic prin structuri cunoscute sub numele de "omegasomi".

Mărimea autofagosomilor este foarte variabilă și depinde de organism și de tipul de moleculă sau organelă care este fagocitată. Poate varia de la 0,4-0,9 μm în diametru la drojdie până la 0,5-1,5 μm la mamifere.

Când membranele autofagosomului și lizozomului se contopește, conținutul acestora se amestecă și atunci începe digestia substraturilor țintă ale autofagiei. Această organelă este cunoscută apoi sub denumirea de autolizozom.

Pentru unii autori, macroautofagia poate fi subclasificată, la rândul ei, în autofagie indusă și autofagie de bază. Macroautofagia indusă este utilizată pentru a produce aminoacizi după o perioadă îndelungată de înfometare.

Macroautofagia bazală se referă la mecanismul constitutiv (care este întotdeauna activ) esențial pentru cifra de afaceri a diferitelor componente citosolice și organele intracelulare.

Microautophagy

Acest tip de autofagie se referă la procesul în care conținutul citoplasmatic este introdus în lizozom prin invaginații care apar în membrana organelei menționate.

Odată introduse în lizozom, veziculele produse de aceste invaginații plutesc liber în lumen până când sunt lizate și conținutul lor este eliberat și degradat de anumite enzime.

Autofagie mediată de chaperone

Acest tip de autofagie a fost raportat doar pentru celulele mamifere. Spre deosebire de autofagia macro și micro-autofagia, unde unele porțiuni citosolice sunt fagocitate nespecific, autofagia mediată de chaperone este destul de specifică, deoarece depinde de prezența unor secvențe particulare de pentapeptide în substraturile care vor fi fagocitate.

Unii investigatori au stabilit că acest motiv al pentapeptidelor este legat de secvența KFERQ și că se găsește în mai mult de 30% din proteinele citosolice.

Se numește „mediere cu chaperonă”, deoarece proteinele chaperone sunt responsabile de păstrarea acestui motiv conservat expus pentru a facilita recunoașterea acesteia și pentru a împiedica proteina să se plieze pe ea.

Proteinele cu această etichetă sunt translocate în lumenul lizozomic și sunt degradate acolo. Multe dintre substraturile pentru degradare sunt enzimele glicolitice, factorii de transcripție și inhibitorii lor, proteinele care leagă calciul sau lipidele, subunitățile proteazomului și unele proteine ​​implicate în traficul vezicular.

Ca și celelalte două tipuri de autofagie, autofagia mediată de chaperone este un proces reglementat la multe niveluri, de la recunoașterea etichetelor la transportul și degradarea substraturilor din lizozomi.

Caracteristici

Una dintre principalele funcții ale procesului autofag este îndepărtarea organelelor senescente sau „învechite”, care sunt etichetate prin diferite căi de degradare în lizozomi.

Datorită observației micrografelor electronice ale lizozomilor în celulele mamiferelor, a fost detectată prezența peroxisomilor și a mitocondriilor.

Într-o celulă hepatică, de exemplu, durata medie de viață a mitocondriului este de 10 zile, după care această organelă este fagocitată de lizozomi, unde este degradată și componentele sale sunt reciclate în scopuri metabolice diferite.

În condiții de concentrație scăzută de nutrienți, celulele pot declanșa formarea autofagosomilor pentru a „capta” în mod selectiv porțiuni de citosol, precum și metaboliții digerați din acești autofagosomi pot ajuta celulele să supraviețuiască atunci când condițiile externe se limitează din punct de vedere. din punct de vedere nutritiv.

Roluri în sănătate și dezvoltare

Autofagia are funcții importante în restructurarea celulelor în procesul de diferențiere, deoarece participă la eliminarea porțiunilor citosolice care nu sunt necesare la anumite perioade.

De asemenea, are implicații importante asupra sănătății celulare, deoarece face parte din mecanismele de apărare împotriva virusurilor și bacteriilor invadatoare.

Studii Yoshinori Ohsumi

Yoshinori Ohsumi, un cercetător japonez premiat la Premiul Nobel 2016 în Fiziologie și Medicină, a descris mecanismele moleculare ale autofagiei din drojdie, studiind soarta metabolică a multor proteine ​​și vacuolele acestor organisme unicelulare.

În lucrarea sa, Ohsumi nu numai că a identificat proteinele și căile implicate în proces, dar a demonstrat și modul în care calea autofagie este reglată datorită acțiunii proteinelor capabile să „sesizeze” diferite stări metabolice.

Lucrarea sa a început cu observații microscopice precise ale vacuolelor în timpul evenimentelor de degradare intensă. Vacuolele sunt considerate siturile de depozitare a „gunoiului” drojdiei și a resturilor celulare.

Prin observarea drojdiilor cu genotipuri mutante defecte pentru diferite gene legate sau ipotetic legate de autofagie (cunoscute sub numele de gene ATG), acest cercetător și colaboratorii săi au putut descrie sistemul autofagic al drojdiei la nivel genetic.

Ulterior, acest grup de cercetători a determinat principalele caracteristici genetice ale proteinelor codificate de aceste gene și au adus contribuții semnificative cu privire la interacțiunea lor și la formarea complexelor responsabile de inițierea și execuția autofagiei în drojdie.

Datorită activității lui Yoshinori Ohsumi, astăzi înțelegem mai bine aspectele moleculare ale autofagiei, precum și implicațiile sale importante în funcționarea corectă a celulelor și organelor care ne formează.

Referințe

1. Alberts, B., Johnson, A., Lewis, J., Morgan, D., Raff, M., Roberts, K., & Walter, P. (2015). Biologia moleculară a celulei (ediția a 6-a). New York: Știința Garlandului.
2. Klionsky, DJ, & Emr, SD (2000). Autofagia ca cale regulată de degradare celulară. Știință, 290, 1717-1721.
3. Mizushima, N. (2007). Autofagie: proces și funcție. Genes & Development, 21, 2861–2873.
4. Mizushima, Noboru, & Komatsu, M. (2011). Autofagie: Renovarea celulelor și țesuturilor. Celulă, 147, 728-741.
5. Rabinowitz, JD, & White, E. (2010). Autofagie și metabolism. Știință, 330, 1344-1348.