ANAFILOTOXINE: TIPURI, FUNCȚII ȘI RECEPTORI - BIOLOGIE - 2025

Cele anafilatoxine sunt fragmente de peptide cu greutate moleculară mică sunt generate prin activarea sistemului complement. Sunt puternic hidrofile, cu o structură de helix alfa legată de 3 punți disulfură.

Ele sunt activate proteolitic prin clivaj într-un loc specific, formând fragmente a și b. Aceste peptide se leagă de receptori specifici exprimați pe suprafața celulelor și amplifică o varietate de reacții inflamatorii, acționând ca activatori ai celulelor.

Proteina anafilotoxină C5a. De Jawahar Swaminathan și personalul MSD de la Institutul European de Bioinformatică, de la Wikimedia Commons.

Funcțiile sale efectoare includ chimiotaxia, eliberarea de mediatori inflamatori și activarea granulocitelor, mastocitelor și macrofagelor. Recent, sa arătat că anafilatoxinele sunt generate local în țesuturi prin prezența agenților patogeni.

Tipuri

Anafilotoxinele includ peptidele C3a, C5a și C4a. Acestea sunt fragmente de clivaj cu masă moleculară mică (~ 10 kDa) din lanțul a a componentelor complementului C3, C4 și, respectiv, C5, care sunt eliberate în timpul activării complementului.

Cu toate acestea, trebuie menționat că pentru C4a, s-a demonstrat doar că se leagă de receptorul său cu afinitate scăzută și nu a fost identificat niciun receptor specific pentru acesta.

La rândul său, C5a este cel mai puternic dintre aceste peptide, adică promovează inflamația și este un chimio-atractiv puternic pentru neutrofile, macrofage și monocite.

Deși vertebrele inferioare au sisteme complementare despre care se crede că funcționează în mod similar cu cele ale mamiferelor, receptorii anafilatoxinei nu au fost anterior caracterizați la niciun vertebrat care nu este mamifer.

Caracteristici

Anafilotoxinele sunt generate din clivajul enzimatic în timpul activării complementului pe căi clasice, lectină sau alternative.

În cascada de activare a complementului, scindarea C3 sau C5 de către convertazele C3 sau C5 duce la generarea unui fragment mare, C3b sau C5b și a unui fragment peptidic mic, C3a sau C5a.

C3b și C5b continuă cascada de activare a complementului pe suprafețele microbiene sau celulare, în timp ce C3a și C5a sunt eliberate în faza fluidă pentru a acționa ca anafilatoxine, care mediază diverse acțiuni biologice.

Ele cresc permeabilitatea vasculară, stimulând contracțiile musculare netede și inducând eliberarea de histamină din mastocite și granule secretoare din granulocite și macrofage.

Mai mult, C5a, unul dintre cele mai puternice peptide, este un chimioatractant puternic pentru neutrofile și alte leucocite.

Proprietățile chimioatractante nu au fost încă atribuite C4a, în timp ce cele ale C3a par să vizeze în principal eozinofile, mastocitele și celulele stem hemopoietice, contracția musculară netedă, permeabilitatea crescută a capilarelor de sânge și chiar șocul anafilactic.

Rezumatul căii de activare a cascadei complementului. De Perhelion, de la Wikimedia Commons.
.

Asocierea C5a și C3a cu patogeneză

Deși inflamația mediată de C5a și C3a joacă un rol important în controlul infecției, o serie de studii clinice au arătat că sunt asociate și cu patogeneza diferitelor boli inflamatorii și autoimune, cum ar fi sepsisul, lupusul eritematos sistemic (SLE) , pierderea sarcinii, sindromul anticorpului antifosfolipidic (APS), ischemie și astm.

Astfel, s-a sugerat că atacarea receptorilor și / sau liganzilor C5a și C3a ar putea reduce răspunsurile inflamatorii nedorite, precum și deteriorarea țesutului în anumite afecțiuni patologice. C5a și C3a pot fi ținte terapeutice eficiente.

receptoare

În general, anafilatoxinele exercită majoritatea activităților biologice prin legarea a trei receptori înrudiți, adică; receptorul C3a, receptorul C5a și receptorul asemănător C5a, C5L2.

La om, au fost identificate trei tipuri de receptori transmembranari care mediază acțiunile anafilatoxinelor: C3aR, care se leagă în mod specific la C3a; C5aR, care se leagă de C5a; și C5L2, pentru care toate cele trei anafilatoxine pot fi liganzi.

Primii doi receptori sunt cuplate cu proteine ​​G reglatoare, în timp ce receptorul C5L2 s-a dovedit a se adapta la căile de semnalizare mediate de proteine ​​G.

Distribuția acestor receptori nu se limitează la leucocite. De asemenea, sunt exprimate în multe tipuri de celule non-mieloide, incluzând hepatocite, celule epiteliale pulmonare, celule endoteliale, astrocite cerebrale și celule microgliale.

În aceste tipuri de celule, ele pot media participarea anafilatoxinelor în diferite afecțiuni neurologice vasculare, pulmonare, regenerative și degenerative.

Dacă anafilatoxinele nu se leagă de receptorii lor, sunt digerate rapid de carboxipeptidazele plasmatice, care îndepărtează resturile C-terminale de arginină din fiecare peptidă.

Derivații de arginină sunt inactivi sau au activități de 10 până la 1000 de ori mai mici decât peptidele native.

Sisteme de completare la vertebrele inferioare

Vertebratele inferioare, cum ar fi reptilele, amfibienii și peștii, au sisteme de complement care, în multe privințe, sunt considerate funcțional similare cu cele ale mamiferelor.

Răspunsurile imune de protecție mediată de complement, cum ar fi citoliza și opsonizarea, au fost demonstrate la unele dintre aceste animale.

Recent, s-a dovedit că C3a din tunicatul Ciona intestinalis posedă activități chemotactice pentru hemocitele tunicate, ceea ce sugerează prezența unui receptor C3aR la aceste animale.

Prootochordatele, din partea lor, pot să nu aibă C4a și C5a, de aceea se crede că calea de activare a complementului clasic, care produce C4a, și calea litică, care generează C5a, sunt absente la aceste animale.

Cu toate acestea, peștele gnathostomos posedă toate căile de activare a complementului cunoscute, iar moleculele C3, C4 și C5 au fost identificate din mai multe specii de pești. Interesant este că peștele are mai multe izoforme ale mai multor componente ale complementului, inclusiv C3, C2 / Bf, C4 și C5.

Deși au fost sugerate funcții diferite pentru izoformele C3, rămâne de stabilit dacă există receptori diferiți pentru aceste izoforme.

Referințe

1. Din Yang. Anafilatoxine. Manual de Peptide active biologic.pp.625-630 http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-385095-9.00085-3
2. Gennaro R, Simonic T, Negri A, Mottola C, Secchi C, Ronchi S, Romeo D. C5a fragment de complement bovin. Purificare, bioanalize, secvență de aminoacizi și alte studii structurale. Revista Europeană de Biochimie. 1986; 155 (1): 77-86.
3. Holland CH, Lambris JD. Receptor funcțional de anafilatoxină C5a într-o specie Teleost. Revista de imunologie. 2004; 172 (1): 349-355.
4. Klos A, Tenner AJ, Johswich K, Ager R, Reis ES, Köhlc J. Rolul anafilatoxinelor în sănătate și boli. Imunologie moleculară. 2009; 46 (14): 2753-2766.
5. Ogata RT, Rosa PA, Zepf NE. Secvența genei pentru componenta C4 a complementului murin. Revista de chimie biologică. 1989, 264 (28): 16565-16572.
6. Peng Q, Li K, Sacks SH, Zhou W. Rolul anafilatoxinelor C3a și C5a în reglarea răspunsurilor imune înnăscute și adaptative. Inflamatii si alergii Tinte pentru droguri. 2009; 8 (3): 236-246.