RECEPTORI MUSCARINICI: STRUCTURĂ, TIPURI ȘI FUNCȚII ALE ACESTORA, ANTAGONIȘTI - BIOLOGIE - 2025

De receptorii muscarinici sunt molecule care mediază acțiunile acetilcolina (ACh) și sunt localizate în membrana postsinaptică a sinapselor in care numitul neurotransmițător este eliberat; numele său vine din sensibilitatea sa la alcaloidul muscarin produs de ciuperca Amanita muscaria.

În sistemul nervos central există mai multe ansambluri neuronale ai căror axoni eliberează acetilcolină. Unele dintre ele sfârșesc în creierul în sine, în timp ce majoritatea alcătuiesc căile motorii ale mușchiului scheletic sau ale căilor efectoare ale sistemului nervos autonom pentru glande și mușchi cardiaci și netede.

Neuroreceptorul acetilcolinei în timpul sinapsei și al receptorilor respectivi ai membranei postsinaptice (Sursa: utilizator: Pancrat prin Wikimedia Commons)

Acetilcolina eliberată la joncțiunile neuromusculare ale mușchiului scheletului activează receptorii colinergici numiți receptori nicotinici, datorită sensibilității lor la nicotina alcaloidă și care se găsesc și în sinapsele ganglionare ale sistemului nervos autonom (ANS).

Neuronii postganglionici ai diviziunii parasimpatice a acestui sistem își exercită funcțiile prin eliberarea acetilcolinei, care acționează asupra receptorilor colinergici muscarinici localizați pe membranele celulelor efectoare și inducând modificări electrice în aceștia datorită modificărilor de permeabilitate în canalele lor ionice.

Structura chimică a acetilcolinei neurotransmițătorului (Sursa: NEUROtiker prin Wikimedia Commons)

Structura

Receptorii muscarinici aparțin familiei receptorilor metabotropi, termen care desemnează acei receptori care nu sunt în mod corespunzător canale ionice, ci mai degrabă structuri proteice care, atunci când sunt activate, declanșează procese metabolice intracelulare care modifică activitatea canalelor adevărate.

Termenul este folosit pentru a-i diferenția de receptorii ionotropi, care sunt adevărate canale ionice care se deschid sau se închid prin acțiunea directă a neurotransmițătorului, așa cum este cazul receptorilor nicotinici menționați deja în plăcile neuromusculare ale mușchiului scheletului.

În cadrul receptorilor metabotropi, receptorii muscarinici sunt incluși în grupul cunoscut sub numele de receptorii cuplați de proteina G, deoarece în funcție de tipul lor, acțiunea lor este mediată de unele variante ale proteinei menționate, cum ar fi Gi, un inhibitor al adenilciclazei și Gq sau G11 care activează fosfolipază C (PLC).

Receptorii muscarinici sunt proteine ​​cu membrană integrală lungă; Au șapte segmente transmembranare compuse din elicele alfa, care traversează secvențial stratul lipidic al membranei. În interior, pe partea citoplasmatică, se asociază cu proteina G corespunzătoare care transduce interacțiunea ligand-receptor.

Tipuri de receptori muscarinici și funcțiile acestora

Cel puțin 5 tipuri de receptori muscarinici au fost identificați și sunt desemnați folosind litera M urmată de un număr, și anume: M1, M2, M3, M4 și M5.

Receptorii M1, M3 și M5 formează familia M1 și se caracterizează prin asocierea lor cu proteinele Gq sau G11, în timp ce receptorii M2 și M4 sunt din familia M2 și se asociază cu proteina Gi.

- receptoare M1

Se găsesc în principal în sistemul nervos central, în glandele exocrine și în ganglionii sistemului nervos autonom. Acestea sunt cuplate cu proteina Gq, care activează enzima fosfolipază C, care transformă fosfatidil inositol (PIP2) în inozitol trifosfat (IP3), care eliberează Ca ++ intracelular și diacilglicerol (DAG), care activează proteina kinaza C.

- Receptoare M2

Ele se găsesc mai ales în inimă, în principal în celulele nodului sinoatrial, asupra cărora acționează prin scăderea frecvenței de descărcare, așa cum este descris mai jos.

Automatismul inimii

Receptorii M2 au fost studiați în profunzime mai mare la nivelul nodului sinoatrial (SA) al inimii, un loc în care se manifestă în mod normal automatitatea care produce periodic excitații ritmice responsabile de activitatea mecanică cardiacă.

Celulele nodului sinoatrial, după fiecare potențial de acțiune (AP) care declanșează o sistolă cardiacă (contracție), se repolarizează și revin la nivelul de aproximativ -70 mV. Dar tensiunea nu rămâne la acea valoare, ci suferă depolarizare progresivă până la un nivel de prag care declanșează un nou potențial de acțiune.

Această depolarizare progresivă se datorează modificărilor spontane ale curenților ionici (I) care includ: reducerea ieșirii K + (IK1), apariția unui curent de intrare de Na + (If) și apoi a unei intrări de Ca ++ (ICaT), până la atinge pragul și este declanșat un alt curent Ca ++ (ICaL), responsabil pentru potențialul de acțiune.

Dacă ieșirea K + (IK1) este foarte scăzută și curenții de intrare Na + (If) și Ca ++ (ICaT) sunt mari, depolarizarea apare mai repede, potențialul de acțiune și contracția apar mai devreme, iar frecvența ritmul cardiac este mai mare. Contrar modificările în acești curenți scad frecvența.

Modificările metabolice induse de norepinefrină (simpatică) și acetilcolină (parasimpatice) pot modifica aceste curenți. CAMP activează direct Dacă canalele, proteina kinaza A (PKA) fosforilează și activează canalele Ca ++ ale ICaT, iar grupul βy al proteinei Gi activează K +.

Acțiune muscarinică M2

Când acetilcolina eliberată de terminațiile postganglionice ale fibrelor vagale cardiace (parasimpatice) se leagă de receptorii muscarinici M2 ai celulelor nodului sinoatrial, subunitatea αi a proteinei Gi își schimbă PIB-ul pentru GTP și se separă, eliberând blocul. βγ.

Subunitatea αi inhibă adenilciclasa și reduce producția de cAMP, ceea ce reduce activitatea canalelor If și PKA. Acest ultim fapt reduce fosforilarea și activitatea canalelor Ca ++ pentru ICaT; rezultatul este o reducere a curenților depolarizatori.

Grupul format din subunitățile βγ ale proteinei Gi activează un curent exterior K + (IKACh) care tinde să contracareze intrările de Na + și Ca ++ și scade rata de depolarizare.

Rezultatul general este o reducere a pantei depolarizării spontane și o reducere a ritmului cardiac.

- receptoare M3

Schema receptorilor muscarinici M3 (Sursa: Takuma-sa prin Wikimedia Commons)

Ele pot fi găsite în mușchiul neted (sistemul digestiv, vezica urinară, vasele de sânge, bronhiile), în unele glande exocrine și în sistemul nervos central.

De asemenea, sunt cuplate la proteina Gq și, la nivel pulmonar, pot provoca bronhoconstricție, în timp ce acționează asupra endoteliului vascular, ele eliberează oxid nitric (NO) și provoacă vasodilatație.

- Receptoare M4 și M5

Acești receptori sunt mai puțin caracterizați și studiați decât cei precedenți. S-a raportat prezența sa în sistemul nervos central și în unele țesuturi periferice, dar funcțiile sale nu sunt clar stabilite.

antagonişti

Antagonistul universal pentru acești receptori este atropina, un alcaloid extras din planta Atropa belladonna, care se leagă de ei cu o afinitate ridicată, ceea ce reprezintă un criteriu pentru a-i diferenția de receptorii nicotinici care sunt insensibili la această moleculă.

Există un număr mare de alte substanțe antagoniste care se leagă de diferite tipuri de receptori muscarinici cu afinități diferite. Combinarea diferitelor valori de afinitate pentru unii dintre ei a servit tocmai pentru includerea acestor receptori într-una sau alta din categoriile descrise.

O listă parțială de alți antagoniști ar include: pirenzepină, metoctramină, 4-DAMP, himbazină, AF-DX 384, tripitramină, darifenacină, PD 102807, AQ RA 741, pFHHSiD, MT3 și MT7; toxinele din urmă conținute în otrăvurile din mambele verzi și respectiv negre.

Receptorii M1, de exemplu, au o sensibilitate ridicată pentru pirenzepină; M2s prin tryptramine, methoctramine și himbazine; M3-urile prin 4-DAMP; M4 sunt strâns legate de toxina MT3 și, de asemenea, de himbacin; M5-urile sunt foarte asemănătoare cu cele M3, dar în ceea ce le privește, acestea sunt mai puțin legate de AQ RA 741.

Referințe

1. Ganong WF: Neurotransmițători și neuromodulatori, în: Review of Medical Physiology, 25 ed. New York, McGraw-Hill Education, 2016.
2. González JC: Rolul receptorilor muscarinici în modularea transmiterii GABAergic în hipocamp. Memorie pentru a beneficia de gradul de doctor. Universitatea Autonomă din Madrid. 2013.
3. Guyton AC, Sala JE: Excitarea ritmică a inimii, în: manual de fiziologie medicală, ediția a 13-a; AC Guyton, JE Hall (eds). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
4. Piper HM: Herzerregung, în: Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31 ed; RF Schmidt și colab. (Eds). Heidelberg, Springer Medizin Verlag, 2010.
5. Schrader J, Gödeche A, Kelm M: Das Hertz, în: Fiziologie, ediția a 6-a; R Klinke și colab. (Eds). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
6. Siegelbaum SA, Clapham DE, Schwartz JH: Modularea transmisiei sinaptice: mesageri secundari, În: Principiile științei neuronale, ediția a 5-a; E Kandel și colab. (Eds). New York, McGraw-Hill, 2013.