QUINOLONE: ​​MECANISM DE ACȚIUNE ȘI CLASIFICARE - MEDICAMENT - 2025

De Chinolonele sunt un grup de agenți farmaceutici sintetici cu bacteriostatic și bactericid larg utilizate în tratamentul infecțiilor atât medicina umană și veterinară. Este un medicament complet sintetizat în laborator.

Acest lucru îl diferențiază de antibioticele clasice, cum ar fi penicilina, unde întreaga moleculă (penicilină) sau o bună parte din ea (peniciline semisintetice) este produsă de o ființă vie (în cazul penicilinei, o ciupercă). Quinonolele au fost folosite încă din anii ’60 și au evoluat de-a lungul deceniilor.

În cadrul acestei evoluții, au fost introduse modificări în structura sa moleculară, crescând eficacitatea acesteia, crescând potența și extindând spectrul său de acțiune.

Quinonolele au fost împărțite în mai multe „generații”, fiecare diferențiată de cea anterioară prin modificări subtile în structura sa, dar cu un impact mare asupra aplicațiilor sale clinice.

Mecanism de acțiune

Quinolonele își exercită acțiunea bactericidă prin interferirea duplicării ADN-ului în celulele bacteriene.

Pentru ca bacteriile să fie viabile, este necesară duplicarea constantă a ADN-ului pentru a permite replicarea bacteriană. De asemenea, este esențial ca șuvițele ADN să se separe aproape constant pentru a permite transcrierea ARN-ului și, prin urmare, sinteza diferiților compuși esențiali pentru viața bacteriei.

Spre deosebire de celulele eucariote ale organismelor superioare, unde ADN-ul se dezvoltă mai rar, în celulele bacteriene este un proces care se produce constant; prin urmare, prin interferirea mecanismelor care reglementează procesul, este posibil să se pună capăt viabilității celulare.

Pentru a realiza acest lucru, chinolonele interacționează cu două enzime fundamentale în replicarea ADN-ului: topoizomeraza II și topoizomeraza IV.

Inhibarea topoizomerazei II

În timpul procesului de replicare ADN, structura sa dublă helix se desface în segmente. Aceasta determină formarea „supervelle” dincolo de zona în care molecula este separată.

Acțiunea normală a topoizomerazei II este de a „tăia” ambele șuvițe de ADN în punctul în care se formează supercoilul pozitiv, introducând, la rândul său, segmente de ADN cu supercoil negativ pentru a ușura tensiunea pe lanțul molecular și a ajuta la menținerea topologiei sale. normal.

În punctul în care sunt introduse șuvițele cu răsuciri negative, acțiunea ligazei, care este capabilă să unească ambele capete ale lanțului tăiat printr-un mecanism dependent de ATP.

Tocmai în această parte a procesului, chinolonele își exercită mecanismul de acțiune. Quinolona se interpune între ADN și domeniul ligazei topoizomerazei II, stabilind legături moleculare cu ambele structuri care literalmente „blochează” enzima, împiedicând reuniunea ADN-ului.

Fragmentarea ADN-ului

Făcând acest lucru, șirul ADN - care trebuie să fie continuu pentru ca celula să fie viabilă - începe să se fragmenteze, ceea ce face replicarea celulară, transcripția ADN-ului și sinteza compușilor de către celulă, ceea ce în cele din urmă duce la liza lor (distrugerea).

Legarea la topoizomeraza II este principalul mecanism de acțiune al chinolonilor împotriva bacteriilor gram negative.

Cu toate acestea, introducerea modificărilor chimice în ultimele generații ale acestui medicament a permis dezvoltarea moleculelor cu activitate împotriva bacteriilor gram pozitive, deși în aceste cazuri mecanismul de acțiune se bazează pe inhibarea topoizomerazei IV.

Inhibarea topoizomerazei IV

Ca și topoizomeraza II, topoizomeraza IV este capabilă să separe și să taie ADN-ul dublu helix, dar în acest caz nu sunt introduse segmente de rană negativă.

Topoizomeraza IV este vitală în bacteriile negative pentru dublarea celulelor, deoarece ADN-ul „bacteriilor fiice” rămâne atașat de cel al „bacteriilor mamă”, fiind funcția topoizomerazei IV de a separa cele două șuvițe în punctul exact pentru a permite. că ambele celule (părinte și fiică) au două copii exact aceleași.

Pe de altă parte, topoizomeraza IV ajută, de asemenea, la eliminarea supraalimentelor cauzate de separarea catenelor de ADN, deși fără a introduce catene cu viraje negative.

Prin interferirea acțiunii acestei enzime, chinolonele nu numai că inhibă duplicarea bacteriană, dar, de asemenea, duc la moartea bacteriilor în care se acumulează un șir lung de ADN nefuncțional, ceea ce face imposibilă îndeplinirea proceselor sale vitale.

Acest lucru este util în special împotriva bacteriilor gram pozitive; Prin urmare, s-a lucrat intens pentru a dezvolta o moleculă capabilă să interfereze cu acțiunea acestei enzime, lucru care s-a obținut în chinolonele din a treia și a patra generație.

Clasificarea chinolonelor

Quinolonele sunt împărțite în două grupe mari: chinolone ne-fluorurate și fluroquinolonele.

Prima grupă este cunoscută și sub denumirea de chinolone de primă generație și are o structură chimică legată de acidul nalidixic, aceasta fiind molecula de tip a clasei. Dintre toate chinolonele, acestea sunt cele cu cel mai restrâns spectru de acțiune. În zilele noastre, acestea sunt rareori prescrise.

În cel de-al doilea grup sunt toate chinolonele care au un atom de fluor în poziția 6 sau 7 a inelului de chinolină. Conform dezvoltării lor, acestea sunt clasificate în a doua, a treia și a patra generație quinolone.

Chinolonele din a doua generație au un spectru mai larg decât chinolonele din prima generație, dar sunt totuși limitate la bacteriile gram negative.

La rândul lor, chinolona a treia și a patra generație au fost concepute pentru a avea un efect asupra germenilor gram pozitivi, motiv pentru care au un spectru mai larg decât predecesorii lor.

Iată o listă cu chinolone care aparțin fiecăruia dintre grupuri. În partea de sus a listei se află antibioticul tipic din fiecare clasă, adică cel mai cunoscut, folosit și prescris. În restul pozițiilor, moleculele mai puțin cunoscute ale grupului sunt numite.

Chinolone de prima generație

- Acidul nalidixic.

- Acid oxolinic.

- Acidul pipemidic.

- Cinoxacin.

Chinolone din prima generație sunt utilizate în prezent doar ca antiseptice urinare, deoarece concentrațiile lor serice nu ating niveluri bactericide; prin urmare, acestea joacă un rol important în prevenirea infecțiilor urinare, în special atunci când procedurile de instrumentare trebuie efectuate.

Chinolone de a doua generație

- Ciprofloxacină (poate cea mai folosită chinolonă, în special în tratamentul infecțiilor urinare).

- Ofloxacin.

Ciprofloxacina și oflaxina sunt cei doi reprezentanți principali ai chinolonelor de a doua generație cu efect bactericid, atât în ​​tractul urinar, cât și în câmpul sistemic.

Lomefloxacina, norfloxacina, pefloxacina și rufloxacina fac parte și din acest grup, deși sunt utilizate mai puțin frecvent, deoarece acțiunea lor este limitată în principal la tractul urinar.

Pe lângă activitatea împotriva bacteriilor gram-negative, chinolonele din a doua generație au și un efect împotriva unor Enterobacteriaceae, Staphylococci și, într-o oarecare măsură, Pseudomonas aeruginosa.

Chinolone de a treia generație

- Levofloxacin (cunoscut a fi printre primele chinolone cu efect împotriva streptococilor și indicat formal în infecțiile respiratorii).

- Balofloxacin.

- Temafloxacin.

- Paxufloxacin.

În acest grup de antibiotice, a fost preferată activitatea față de gram pozitiv, sacrificând oarecum activitatea împotriva negativilor gram.

Chinolone de a patra generație

Antibioticul tipic al acestui grup este moxifloxacina, care a fost conceput cu scopul de a combina într-un singur medicament activitatea clasică anti-gram clasică a fluorochinolonelor din prima și a doua generație cu activitatea pozitivă anti-gram din a treia generație.

Împreună cu moxifloxacină, gatifloxacină, clinafloxacină și prulifloxacină au fost dezvoltate ca parte a acestui grup; Toate acestea sunt antibiotice cu spectru larg, cu activitate sistemică împotriva negativelor gramului, a pozitivelor gram (streptococi, stafilococi), a bacteriilor atipice (clamidie, micoplasme) și chiar a P. aeruginosa.

Referințe

1. Hooper, DC (1995). Modul de acțiune al chinolonei. Droguri, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, TD, & Brighty, KE (1996). Antibacterieni fluorochinolonici: SAR, mecanism de acțiune, rezistență și aspecte clinice. Recenzii de cercetare medicinale, 16 (5), 433-486.
3. Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., & Nakamura, S. (1993). Mecanismul de acțiune al chinolonelor împotriva girazei ADN-ului Escherichia coli. Agenți antimicrobieni și chimioterapie, 37 (4), 839-845.
4. King, DE, Malone, R., & Lilley, SH (2000). Noua clasificare și actualizare a antibioticelor chinolone. Medic de familie american, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, A., & Chantot, JF (1995). Clasificarea și relațiile structură-activitate ale fluorochinolonelor. Droguri, 49 (2), 16-28.
6. Andriole, VT (2005). Chinolone: ​​trecut, prezent și viitor. Boli infecțioase clinice, 41 (Supliment_2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, JC, Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T., … și Bonner, DP (2000). Spectrul antibacterian al unui roman de-fluoro (6) chinolone, BMS-284756. Agenți antimicrobieni și chimioterapie, 44 (12), 3351-3356.