PROSTAGLANDINE: STRUCTURĂ, SINTEZĂ, FUNCȚII, INHIBITORI - BIOLOGIE - 2025

Cele Prostaglandinele sunt hormonul - cum ar fi producția de substanțe și acțiune locală, viață extrem de scurtă, compusă din acizi grași polinesaturați și oxigen, cu o gamă largă de efecte fiziologice potente. Sunt produse de majoritatea eucariotei și de aproape toate organele și tipurile de celule.

Prostaglandinele (PG prescurtate) își datorează numele că au fost izolate pentru prima dată de prostata ovină. Sunt membri ai unei familii de acizi grași esențiali numiți eicosanoizi, aluzie la caracteristica lor de a avea 20 de carboni (rădăcina greacă „eikosi”, folosită pentru a forma acest termen, înseamnă douăzeci).

Sursa: Calvero.

În ciuda multifuncționalității lor, toate prostaglandinele au aceeași structură moleculară de bază. Sunt derivate din acid arahidonic, care la rândul său este derivat din fosfolipide din membranele celulare.

Când este necesar, aceștia sunt eliberați, folosiți și degradati în compuși inactivi, toate fără a migra din țesuturile unde sunt sintetizați.

Prostaglandinele diferă de hormoni în: 1) nefiind produse de glande specializate; și 2) să nu fie depozitate și să nu fie transportate departe de locul său de sinteză. Acest ultim fapt se datorează faptului că se degradează în câteva secunde. Cu toate acestea, ele sunt uneori numite autocoide sau hormoni tisulari.

Istorie

În 1930, R. Kurzrok și CC Lieb au raportat că endometrul uterin uman s-a contractat ritmic și s-a relaxat atunci când a fost expus la spermă. În 1935, SUA von Euler a raportat că acest tip de contracție s-a datorat acțiunii unui tip de lipide nesaturate până acum necunoscut, pe care l-a numit prostaglandină.

În 1957, S. Bergström și J. Sjövall au raportat pentru prima dată sinteza din acidul arahidonic și izolarea în forma sa cristalină a unei prostagandine (PGF _2α ). În 1960, acești autori au raportat că au purificat o a doua prostaglandină (PGE ₂ ).

Intre 1962 si 1966, echipele de S. Bergstrm (in colaborare cu B. Samuelsson) și DA van Dorp au raportat că au realizat sinteza PGE ₂ din acid arahidonic și care au elucidat structurile cristaline ale PGF _2α și PGE ₂ .

Aceste descoperiri au permis sinteza prostaglandinelor în cantități suficiente pentru a efectua studii farmacologice. În 1971, JR Vane a raportat că aspirina și agenții antiinflamatori nesteroizi inhibă sinteza prostaglandinei.

Pentru cercetările lor asupra prostaglandinelor, S. von Euler în 1970 și S. Bergström, B. Samuelsson și R. Vane în 1982, au primit premiul Nobel pentru medicină și fiziologie.

Structura

Prostaglandinele sunt derivate dintr-o lipidă ipotetică, numită acid prostanoic, cu 20 de atomi de carbon, dintre care cele numerotate de la 8 la 12 formează un inel ciclopentan, iar cele numerotate de la 1 la 7, și de la 12 la 20, formează lanțuri respective paralel (numit R1 și R2) care pornește de la respectivul inel.

Există 16 sau mai multe prostaglandine, desemnate în cea mai mare parte cu acronimul PG, la care se adaugă oa treia literă (A - I) care indică substituenții inelului ciclopentan și un subscript compus dintr-un număr care denotă cantitatea de legături. se dublează în R1 și R2, și uneori și printr-un simbol, notând alte detalii structurale.

Substanțele pe inelul ciclopentan pot fi, de exemplu: A = α, β-cetone nesaturate (PGA); E = β-hidroxicetonă (PGE); F = 1,3-dioli (PGF). PGA - IGP sunt grupele primare de prostaglandine.

În cazul PGF ₂ , acronimul indică faptul că este o prostaglandină de grup F cu două legături duble în R1 și R2. În cazul PGF _α , α indică faptul că grupa OH a carbonului 9 este de aceeași parte a inelului ciclopentan ca R1, în timp ce în cel al PGF _β , β indică opusul.

Sinteză

Sinteza prostaglandinei crește ca răspuns la stimuli care perturbă membranele celulare, cum ar fi iritanți chimici, infecții sau traume mecanice. Mediatorii inflamatori, cum ar fi citokinele și complementul, declanșează acest proces.

Hidroliza prin fosfolipază A ₂ determină fosfolipidele din membrana celulară să se transforme în acid arahidonic, precursorul majorității eicosanoidelor. Cataliza prin ciclooxigeneze (enzime COX), numite și prostaglandină H sintaza, transformă acidul arahidonic în PGH ₂ .

Celulele umane produc două izoforme de ciclooxigenaze, COX-1 și COX-2. Acestea au 60% omologie la nivel de aminoacizi și sunt similare în structura tridimensională, cu toate acestea sunt codificate de gene din diferiți cromozomi.

COX-1 și COX-2 catalizeaza două etape de reacție: 1) formarea inelului ciclopentan și adăugarea a două O ₂ molecule , pentru a forma PGG ₂ ; 2) conversia unei grupe hidroperoxid într-o grupă OH, pentru a forma PGH ₂ . Prin acțiunea altor enzime, PGH ₂ este transformat în celelalte prostaglandine.

În ciuda catalizării acelorași etape de reacție, diferențele de locație a celulei, expresie, reglare și cerințe de substrat între COX-1 și COX-2 determină că fiecare inițiază sinteza de prostaglandine structurale și funcționale.

Caracteristici

Întrucât spectrul modurilor de acțiune și efectele fiziologice ale acestora este foarte larg, este dificil să se întocmească o listă exhaustivă și detaliată a funcțiilor prostaglandinelor.

În general, aceste funcții pot fi clasificate în funcție de cele două enzime COX implicate (recent, a fost creată existența unei a treia enzime COX).

COX-1 promovează sinteza permanentă a prostaglandinelor, necesară pentru homeostazia zilnică a corpului, care modulează fluxul sanguin, contracția și relaxarea mușchilor sistemelor digestive și respiratorii, temperatura, proliferarea mucoasei gastrice și intestinale, funcția trombocitară și antitrombogeneza.

COX-2 promovează sinteza trecătoare a prostaglandinelor, necesară pentru eventuale procese fiziologice sau pentru vindecarea bolilor sau daunelor traumatice, care modulează inflamația, febra, durerea, cicatrizarea, adaptarea la stresul renal, depunerea oaselor trabeculare , ovulație, placentare, contracții uterine și forță de muncă.

receptoare

Pentru a-și îndeplini marea varietate de funcții, prostaglandinele trebuie să se lege de receptori specifici (proteinele de suprafață de care se leagă) pe celulele țintă. Modul de acțiune al prostaglandinelor este probabil mai puțin dependent de structura lor moleculară decât de acești receptori.

Există receptori ai prostaglandinei în toate țesuturile corpului. Deși acești receptori au caracteristici structurale comune, acestea arată specific pentru grupele primare de prostaglandine.

De exemplu, PGE ₂ se leagă la receptorii DP, EP _1, EP ₂ , EP _3, și EP ₄ ; PGI ₂ se leagă de receptorul IP; PGF _{2 α} se leagă de receptorul FP; TXA ₂ se leagă de receptorul TP.

Prostaglandinele și acești receptori lucrează în combinație cu un grup de molecule de reglare numite proteine ​​G, capabile să transmită semnale pe membranele celulare, care se numește transducție.

Printr-un mecanism molecular complex, proteinele G acționează ca întrerupătoare care pot fi activate sau dezactivate.

Inflamaţie

Cele patru simptome clasice ale inflamației sunt edemul, roșeața, temperatura ridicată și durerea. Inflamația este un răspuns al sistemului imunitar la traume mecanice, agenți chimici, arsuri, infecții și diverse patologii. Este o adaptare care în mod normal permite țesuturilor să se vindece și să restabilească echilibrul fiziologic.

Inflamarea persistentă poate fi implicată în dezvoltarea leziunilor țesutului și organelor, artritei, cancerului și bolilor autoimune, cardiovasculare și neurodegenerative. Trei prostaglandine, în special PGE ₂ , PGI ₂ și PGD ₂ , joacă un rol fundamental în dezvoltarea și durata inflamației.

PGE ₂ este cea mai abundentă și diversă prostaglandină funcțională. Este de mare interes, deoarece este implicat în cele patru simptome clasice ale inflamației.

Provoacă edem, roșeață și creșterea temperaturii prin creșterea dilatării arteriale și a permeabilității vasculare. Produce durere, deoarece acționează direct asupra sistemului nervos.

PGI ₂ este un vasodilatator puternic de mare importanță în reglarea homeostazei cardiace. Este cea mai abundentă prostaglandină din lichidul sinovial al articulațiilor artritice. PGD ₂ este prezent atât în ​​sistemul nervos, cât și în țesuturile periferice. Ambele prostaglandine provoacă edem și durere acută.

Inhibitorii

Acidul acetilsalicilic (AAC), sau aspirina, a fost comercializat începând cu 1899 de către compania farmaceutică germană Bayer. În 1971, s-a stabilit că aspirina funcționează prin inhibarea sintezei prostaglandinei.

AAC formează, prin acetilare, o legătură covalentă cu situsul activ al enzimelor ciclooxigenazei (COX-1, COX-2). Această reacție este ireversibilă și generează un complex inactiv AAC-COX. În acest caz, celulele trebuie să producă noi molecule de COX pentru a relua producția de prostaglandină.

Inhibarea producției de prostaglandină reduce inflamația și durerea cauzată de acestea. Cu toate acestea, sunt afectate și alte funcții importante.

Prostaglandinele modulează regenerarea mucoasei gastrice care protejează stomacul de acizii și enzimele proprii. Pierderea integrității acestei mucoase poate provoca apariția ulcerelor.

Pe lângă AAC, multe alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) funcționează prin inhibarea sintezei prostaglandinei prin inactivarea enzimelor COX.

Mai multe AINS (unele dintre denumirile lor comerciale dintre paranteze) în uz comun sunt: ​​acetaminofen sau paracetamol (Tylenol ^® ), diclofenac (Voltaren ^® ), etodolac (Lodine ^® ), ibuprofen (Motrin ^® ), indometacină (Indocin ^® ), ketoprofen ( Orudis ^® ), meloxicam (Movimex ^® ), naproxen (Naprosyn ^® ), piroxicam (Feldene ^® ).

Boli conexe

Tulburările în producția și acțiunea prostaglandinelor sunt implicate în probleme de reproducere, procese inflamatorii, boli cardiovasculare și cancer.

Prostaglandinele sunt foarte importante în: 1) contracția musculară netedă și inflamația, care afectează ciclul menstrual și travaliu; 2) răspunsul imun, care afectează implantarea ovulului și menținerea sarcinii; 3) tonul vascular, care afectează tensiunea arterială în timpul sarcinii.

Problemele de reproducere cauzate de eșecul în reglarea prostaglandinelor includ dismenoree, endometrioză, menoragie, infertilitate, avort spontan și hipertensiune de sarcină.

Prostaglandinele controlează procesele inflamatorii ale corpului și contracția bronhiilor. Când inflamația durează mai mult decât în ​​mod normal, se pot dezvolta artrita reumatoidă, uveită (inflamația ochiului) și diverse boli alergice, inclusiv astmul.

Prostaglandinele controlează homeostazia cardiovasculară și activitatea celulelor vasculare. Când activitatea prostaglandinei este defectă, pot apărea atacuri de cord, tromboză, trombofilie, sângerare anormală, ateroscleroză și boli vasculare periferice.

Prostaglandinele au efecte imunosupresoare și pot activa cancerigene, favorizând dezvoltarea cancerului. Supraexprimarea enzimei COX-2 poate accelera progresia tumorii.

Utilizare clinică

Prostaglandinele au intrat pe scena clinică în 1990. Sunt esențiale pentru tratamentul glaucomului datorită capacității lor puternice de a scădea presiunea intraoculară.

Prostaciclină (PGF ₂ ) este cel mai puternic inhibitor al agregării plachetare care există. De asemenea, acesta descompune agregările de plachete deja prezente în sistemul circulator. Prostaciclină este benefică în tratamentul pacienților cu hipertensiune pulmonară.

PGE ₁ sintetică și PGE ₂ sunt utilizate pentru a induce forța de muncă. PGE _{1 este de} asemenea utilizat pentru a menține deschis ductus arterios în boli cardiace congenitale din copilărie.

Tratamentul cu prostaglandine exogene poate ajuta în cazurile în care producția de prostaglandină endogenă este deficitară.

Exemple de prostaglandine

PGE ₂ este prostaglandina prezentă într-o varietate mai mare de țesuturi, de aceea are funcții foarte variate. Este implicat în răspunsul la durere, vasodilatație (protejează împotriva ischemiei) și bronhoconstricție, protecția gastrică (modulează secreția de acid și fluxul sanguin din stomac), producerea de mucus și febră.

În endometru, concentrația de PGE ₂ crește în faza luteală a ciclului menstrual, atingând valoarea maximă în timpul menstruației, ceea ce indică faptul că această prostaglandină are un rol important în fertilitatea feminină.

PGD ₂ este prezent în sistemul nervos central și în țesuturile periferice. Are capacitate homeostatică și inflamatorie. Este implicat în controlul somnului și în percepția durerii. Este implicat în boala Alzheimer și astm.

PGF _{2 α} este prezent în mușchiul neted al bronhiilor, vaselor de sânge și uterului. Este implicat în bronhoconstricție și tonus vascular. Poate provoca avorturi.

Tromboxanele A ₂ și B ₂ (TxA ₂ , TxB ₂ ) sunt prostaglandine prezente în trombocite. Prostaciclină (PGF ₂ ) este o prostaglandină prezentă în endoteliul arterial.

TxA ₂ și TxB ₂ sunt vasoconstrictoare care promovează agregarea plachetară. PGF ₂ este opusul. Homeostazia sistemului circulator depinde de interacțiunea dintre aceste prostaglandine.

Referințe

1. Curry, SL 2005. Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene: o revizuire. Jurnalul Asociației American Animal Hospital, 41, 298-309.
2. Díaz-González, F., Sánchez-Madrid, F. 2015. AINS: învățarea de noi trucuri din medicamentele vechi. European Journal of Immunology, 45, 679-686.
3. Golan, DE, Armstrong, EJ, Armstrong, AW 2017. Principiile farmacologiei: baza fiziopatologică a terapiei medicamentoase. Wolters Kluwer, Philadelphia.
4. Greeley, WJ 1987. Prostaglandine și sistemul cardiovascular: o revizuire și o actualizare. Journal of Anesthesia Cardiothoracic, 1, 331–349.
5. Marks, F., Furstenberger, G. 1999. Prostaglandine, leucotriene și alte eicosanoide - de la biogeneză la aplicare clinică. Wiley-VCH, Weinheim.
6. Miller, SB 2006. Prostaglandine în sănătate și boli: o imagine de ansamblu. Seminarii de artrită și reumatism, 36, 37-49.
7. Pace-Asciak, C., Granstrom, E. 1983. Prostaglandine și substanțe înrudite. Elsevier, Amsterdam.
8. Ricciotti, E., FitzGerald, GA 2011. Prostaglandine și inflamație. Arterioscleroză, tromboză și biologie vasculară, DOI: 10.1161 / ATVBAHA.110.207449.
9. Silpa, SR 2014. Prostaglandine și tipurile sale. PharmaTutor, 2; 31-37.
10. Voet, D., Voet, JG, Pratt, CW 2008. Fundamentele biochimiei - viața la nivel molecular. Wiley, Hoboken.