Pepsinogen este zimogenul pepsinei, o enzime hidrolitice majore responsabile pentru efectuarea digestia proteinelor în stomac la mamifere. Zimogeni sau proenzime sunt precursori inactivi ai enzimelor, adică sunt incapabili să catalizeze reacțiile efectuate de formele lor active.
Activarea acesteia depinde de modificările structurii tridimensionale a proteinei care dau naștere la formarea unui situs activ funcțional. Aceste schimbări, în majoritatea cazurilor, coincid cu defalcarea proteolitică a unui segment de proteină.
Structura tridimensională a pepsinei, forma catalitică activă a pepsinogenului. De Jawahar Swaminathan și personalul MSD de la Institutul European de Bioinformatică, de la Wikimedia Commons
Prin urmare, pepsinogenul trebuie să sufere modificări structurale pentru a dobândi activitatea peptidazei necesare și să favorizeze digestia proteinelor în stomac, după ingestia alimentelor.
Structura
Pepsinogenul este o proteină de aminoacizi 371 aparținând marii familii de proteinaze aspartice, caracterizată prin faptul că are în centrul său activ resturi de acid aspartic.
Structura sa cuaternară a fost determinată pentru prima dată pentru proteina exprimată la porci folosind tehnica cristalografiei cu raze X. Rezultatul a fost similar cu cel expus de forma matură sau activă a proteinei, pepsina.
Astfel, singura diferență găsită este prezența în pepsinogen a unei peptide de 44 de aminoacizi care se pliază peste fanta situsului activ. În această poziție, aceasta împiedică interacțiunea acestei proteaze cu proteinele care trebuie degradate.
Această peptidă, care va fi scindată pentru a da naștere enzimei active, este localizată la capătul amino-terminal al proteinei.
Deoarece funcționează numai ca un dop, incapacitatea pepsinogenului de a degrada proteinele nu se datorează deformărilor structurale ale centrului activ. Dimpotrivă, rămâne cu aceeași conformație în ambele forme ale enzimei.
În acest sens, este demn de remarcat faptul că structura cristalină a pepsinogenului constituie un model aproximativ al structurii altor zimogeni aparținând familiei numeroase de proteineaze aspartice.
Caracteristici
La începutul vieții, pepsina (forma activă de pepsinogen) este importantă pentru digestia laptelui. Ulterior, funcția sa este de a descompune proteinele dietetice în constituenții lor (aminoacizi) pentru a facilita absorbția lor ușoară.
Sinteză și secreție
Pepsinogenul este sintetizat de celulele principale și celulele fundice ale mucoasei gastrice. Ulterior, acesta este păstrat în vezicule secretoare care rămân în citoplasma acestor celule până când este necesară eliberarea lor.
Prin urmare, secreția acestui zimogen este un proces care este reglementat. Eliberarea sa din vezicule, rezidentă în citosol prin exocitoză, necesită stimuli hormonali și neuronali. Nivelurile crescute ale enzimelor gastrice secretină și gastrină, precum și acetilcolina, colecistokinina, factorul de creștere a epidermei și oxidul nitric stimulează sinteza și secreția lor.
În plus, experimentele efectuate cu celule AtT20, o linie celulară frecvent utilizată în studiul căilor de secreție la mamifere, au arătat că o creștere a AMP ciclic este de asemenea capabilă să inducă secreția menționată.
Pe lângă secreția sa normală de stomac, a fost detectată o cantitate relativ mică de pepsinogen atât în sânge, cât și în urină, motiv pentru care a fost numit uropepsinogen.
Originea uropepsinogenului, precum și rolul pe care îl poate juca în ambele locații, rămân nedeterminate. Cu toate acestea, absența sa la pacienții al căror stomac a fost înlăturat complet pare să indice că originea sa este și stomacală.
Tipuri
Până în prezent au fost descrise două tipuri principale de pepsinogen: pepsinogen I și pepsinogen II. Ambele tipuri nu prezintă diferențe în activitatea lor catalitică și sunt, de asemenea, activate prin hidroliză proteolitică dependentă de acid clorhidric.
Pepsinogenul I este sintetizat și secretat atât de celulele principale, cât și de celulele fundice ale mucoasei gastrice. Prin urmare, secreția sa scade la pacienții cu gastrită atrofică cronică, o boală de stomac caracterizată prin dispariția totală a glandelor gastrice.
Spre deosebire de acestea din urmă, pepsinogenul II (PGII) este sintetizat de practic toate celulele care fac parte din mucoasa gastrică, dar mai proeminent de cele ale mucoasei antrale și de cele care alcătuiesc glandele Brünner prezente în duoden. .
La pacienții cu gastrită atrofică cronică, acest tip de pepsinogen compensează scăderea secreției de pepsinogen I.
Existența acestor două tipuri de pepsinogen, care sunt diferențiate doar prin faptul că sunt secretate de celule diferite, ar putea părea redundantă. Cu toate acestea, poate fi o adaptare evolutivă pentru a asigura sinteza de pepsină ori de câte ori este necesar.
Activarea
Pepsinogenul dobândește activitate catalitică atunci când este transformat în pepsină, produsul eliminării peptidei 44 aminoacizi prezenți în cavitatea sitului activ.
Funcționarea optimă a acestuia depinde de valori scăzute ale pH-ului în intervalul 1,5 până la 2. În condiții fiziologice, aceste valori sunt menținute prin secreția de acid clorhidric în canalele intracelulare.
Digestia acidă la nivelul stomacului nu are loc la toate animalele, un exemplu fiind insectele, lipsite de pepsinogen. Cu toate acestea, vertebrele care au stomac au activitate peptică.
Pepsinogenul, care este păstrat în veziculele secretoare ale celulelor principale, este eliberat în canalul gastric atunci când este necesar. Odată ce ajunge la lumenul stomacului, este transformată în pepsină din mediul acid și este activată de mai multe molecule de pepsinogen.
Prin acțiunea fibrelor nervoase intrinseci și stimularea extrinsecă vagală, este stimulată producerea de pepsinogen, precum și cea a HCl, gastrinei și histaminei. Pe de altă parte, histamina și gastrina stimulează celulele parietale să secrete HCl.
Pepsina, la fel ca toată endopeptidaza, acționează asupra legăturilor specifice dintre aminoacizii din proteine pentru a genera peptide mai mici.
Cu alte cuvinte; hidrolizează legăturile peptidice interne ale unei proteine. Acțiunea sa este cea mai eficientă pe legăturile peptidice apropiate de aminoacizii aromatici (fenilalanină, tirozină). Spre deosebire de zimogenul său precursor, modificările adaptive ale pepsinei la valori de pH peste 6 produc scăderi ireversibile ale activității catalitice.
Referințe
- Bryksa BC, Tanaka T, Yada RY. Modificarea N-terminal crește stabilitatea pH-ului neutru al pepsinei. Biochimie. 2003; 42: 13331-13338.
- Foltmann B, Pedreson VB. Compararea structurilor primare ale proteazelor acide și ale zimogenilor acestora. Adv Exp Med Biol. 1977; 95: 3-22.
- Guyton A, Hall J. (2006). Cartea de fiziologie medicală. (Ediția a 11-a). SUA: Elsevier Saunders.
- Kasper D, Fauci A, Longo D, Braunwald E, Hauser S, Jameson J. (2005). Harrison, Principiile medicinei interne. (Ediția a 16-a). Mexic: McGrawHill.
- Kitahara F, Shimazaki R, Sato T, Kojima Y, Morozumi A, Fujino MA. Gastrită atrofică severă cu infecție cu Helicobacter pylori și cancer gastric. Cancer gastric. 1998; 1: 118-124.
- Lin Y, Fused M, Lin X, Hartsuck JA, Tang J. Dependența de pH a parametrilor cinetici ai pepsinei, Rhizopuspepsin și ai mutanților lor de hidrogen în situs activ. J Biol chim. 1992; 267: 18413-18418.
- Mangeat P. Secreția acidă și reorganizarea membranei într-o singură celulă parietală gastrică în cultura primară. Celula de biologie. 1990; 69: 223-257.
- Prozialeck J, Wershil BK. (2017). Dezvoltarea funcției secretorii gastrice. Fiziologia fetală și neonatală (ediția a cincea). Volumul 1, p. 881-888.
- Schubert ML. Secreția gastrică. Opinia curentă Gastroent 2005; 21: 633-757.
- Sielecki AR, Fedorov AA, Boodhoo A, Andreeva NS, James MNG. Structurile moleculare și cristaline ale pepsinei porcine monoclinice rafinate la rezoluție de 1,8 Å. J Mol Biol. 1990; 214: 143-170.
- Webb PM, Hengels KJ, Moller H, Newell DG, Palli D, Elder JB. Epidemiologia nivelurilor scăzute ale pepsinogenului seric A și o asociere internațională cu ratele cancerului gastric. Gastroenterologie. 1994; 107: 1335-1344.
- Wolfe MM, Soll AH. Fiziologia secreției de acid gastric. N Engl J Med 1998; 319: 1707.