BARBITURATE: CARACTERISTICI, MECANISM DE ACȚIUNE ȘI EFECTE - ARTE - 2025

De Barbituricele sunt un grup de medicamente derivate din acidul barbituric. Aceste medicamente acționează asupra sistemului nervos central ca sedative și sunt capabile să genereze o mare varietate de efecte cerebrale.

Acțiunea barbituricelor asupra sistemului nervos central poate provoca de la sedare ușoară până la anestezie totală. Efectul cauzat depinde în mare măsură de doza de medicament consumată.

Deși acțiunea principală a barbituricilor este sedarea, aceste medicamente sunt, de asemenea, utilizate ca anxiolitice, hipnotice și anticonvulsivante, deoarece sunt capabile să efectueze astfel de efecte la nivelul creierului.

De asemenea, barbituricele se caracterizează prin a provoca efecte analgezice asupra organismului, deși aceste efecte sunt de obicei slabe și nu sunt foarte permanente, deci nu sunt utilizate de obicei în scopuri de anestezie terapeutică.

În prezent, există controverse considerabile cu privire la rolul barbituricelor ca medicamente psihoterapeutice. Aceste substanțe au un potențial ridicat de dependență, atât fizic cât și psihologic, și generează un număr mare de efecte secundare.

De fapt, în ultimii ani, barbituricele au fost deplasate în tratamentul afecțiunilor precum anxietatea și insomnia de benzodiazepine, deoarece acestea din urmă sunt medicamente mai sigure, cu rate mai mari de eficacitate.

Istorie

Barbituratele sunt o familie de medicamente care provin din acidul barbituric, o substanță care a fost sintetizată pentru prima dată în 1864 de chimistul german Adolf von Baeyer.

Sinteza acidului barbituric a fost realizată prin combinația de uree (un produs obținut din deșeurile animale) și acid malonic (un acid derivat din mere). Prin amestecul acestor două substanțe s-a obținut un acid pe care Baeyer și colaboratorii săi l-au numit acid barbituric.

Molecula acidului barbituric. Sursa: Arrowsmaster

La originea sa, acidul barbituric nu a fost o substanță activă farmacologic, deci nu a fost utilizat ca medicament. Cu toate acestea, după apariția sa, un număr mare de chimiști au început să investigheze o mare varietate de derivați ai acidului barbituric.

Inițial, nu a fost găsită nicio valoare terapeutică pentru derivații acidului barbituric, până când în 1903, doi chimisti germani, Emil Fischer și Josef von Mering, au descoperit proprietăți sedative în substanță. În urma acestui moment, substanța a început să fie comercializată sub numele de Veronal.

În prezent, barbituricele sunt comercializate prin pentotal, care este utilizat pentru a induce anestezie, și sub denumirea de fenobarbital ca un medicament anticonvulsivant.

Cu toate acestea, ambele medicamente au căzut în uz din cauza dependenței ridicate produse de consumul lor și a gamei limitate de efecte benefice pe care le prezintă barbituricele.

Mecanismul de acțiune a barbituricelor

Barbituratele sunt substanțe solubile în grăsimi care se dizolvă ușor în grăsimea organismului. Prin administrarea sa în organism, substanța ajunge în fluxul sanguin.

Fiind o substanță psihoactivă, barbituricele călătoresc prin sânge către regiunile creierului. Ei traversează cu ușurință bariera sânge-creier și intră în anumite regiuni ale creierului.

La nivelul creierului, barbituricele se caracterizează prin a avea acțiuni multiple asupra celulei țintă, adică asupra neuronilor.

Acțiune asupra GABA

În primul rând, barbituricele se evidențiază pentru legarea la receptorul gamma-aminobutic (GABA), principalul neurotransmițător inhibitor din creier. Când sunt cuplate la acești receptori, barbituricele produc un flux de calciu care hiperpolarizează neuronul și blochează impulsul nervos.

În acest sens, barbituricele acționează ca depresori nespecifici ai sistemului nervos central, producând efecte atât la nivel pre-sinaptic, cât și la nivel post-sinaptic.

În prezent, situsul specific de legare a barbituricelor pe receptorul GABA nu este cunoscut. Cu toate acestea, se știe că este diferită de benzodiazepine.

Fluamecenil, un medicament antagonist competitiv pentru benzodiazepine, nu are activitate antagonică împotriva barbituricilor. Acest fapt arată că ambele substanțe au puncte de legare diferite.

Pe de altă parte, studiile radiologice în care se administrează împreună GABA și benzodiazepine marcate cu barbiturice au demonstrat că acestea din urmă cresc legarea la receptorul GABA.

Această ultimă observație este importantă atunci când este vorba de a justifica creșterea semnificativă a toxicității atunci când consumul de barbiturice este combinat cu alte substanțe psihoactive.

Acțiune asupra glutamatului

Barbituricele afectează și modul de funcționare a glutamatului; se leagă de receptorii glutametergici AMPA, NMDA și receptorii kainat.

Rolul glutamatului la nivelul creierului este antagonist cu cel al GABA. Adică, în loc să inhibe, excită funcționarea sistemului nervos central.

În acest caz, barbituricele acționează ca antagoniști ai receptorilor AMPA și ai kainatului într-un mod selectiv, de aceea acționează și ca substanțe depresive prin reducerea excitabilității glutamatului.

Formula structurală de L-Glutamat. Sursa: Jü

Canalele de sodiu cu tensiune contribuie la depolarizarea neuronului pentru a genera impulsuri electrice. De fapt, anumite studii arată că activitatea barbituricelor este legată de aceste canale, producând contracții cu mult peste cele considerate terapeutice.

În cele din urmă, trebuie menționat că barbituricele influențează canalele de potasiu cu tensiune, care afectează re-polarizarea neuronului. În acest sens, s-a observat că unele barbiturice inhibă canalele la concentrații foarte mari, fapt care determină o excitație a neuronului.

Acest factor legat de activitatea barbituricelor ar putea explica efectul extrem de convulsiv generat de unele dintre aceste medicamente, cum ar fi metohexitalul.

Efectele editează

Barbituricele se caracterizează prin prezentarea diverselor acțiuni farmacologice. Datorită diferitelor mecanisme de acțiune, aceste substanțe nu desfășoară o singură activitate la nivelul creierului.

Medicamente antiepileptice

Pe de o parte, barbituricele sunt medicamente antiepileptice datorită acțiunilor lor anticonvulsivante, care nu par să reflecte depresia nespecifică pe care o generează în sistemul nervos central.

Sedative sau anxiolitice

Pe de altă parte, în ciuda faptului că barbituricele nu au activitate analgezică, ele au ca rezultat substanțe care pot fi utilizate ca sedative sau anxiolitice. Deși pentru tratamentul anxietății, acestea au fost înlocuite cu benzodiazepine, deoarece sunt mai sigure și mai eficiente.

În acest sens, barbituricele sunt medicamente care sunt indicate în prezent pentru tratamentul convulsiilor acute din cauza epilepsiei, holerei, eclampsiei, meningitei, tetanosului și reacțiilor toxice la anestezicele locale și stricninei.

Cu toate acestea, adecvarea terapeutică a barbituricelor pentru tratamentul convulsiilor acute nu se extinde la toate medicamentele de acest tip, fenobarbitalul fiind singurul barbituric recomandat.

Alții

Pe de altă parte, trebuie menționat că barbituricele sunt folosite astăzi pentru tratarea accidentelor vasculare cerebrale și ca medicament anticonvulsivant la nou-născuți, deoarece sunt astfel de medicamente eficiente în astfel de cazuri.

De fapt, spre deosebire de ceea ce se întâmplă cu tratamentul tulburărilor de anxietate, în care benzodiazepinele au lăsat barbituricele în uz, fenobarbitalul este medicamentul de primă alegere printre neonatologi, în scop anticonvulsivant, retrăgând benzodiazepinele pe fundal.

Toxicitatea barbiturică

Evaluarea daunelor rezultate din consumul de droguri. Sursa: Nutt, David, Leslie A King, William Saulsbury, Colin Blakemore

Barbituratele sunt medicamente care pot fi toxice prin diferite mecanisme. Principalele sunt:

Doza administrată

Principalul factor toxic al barbituricelor constă în consumul.

De exemplu, în butabarbital, o doză plasmatică de 2-3 g / ml produce sedare, o doză plasmatică de 25 induce somnolență și o concentrație mai mare de 30 g / mL poate produce comă.

Cu toate acestea, dozele excesive de orice tip de barbituric produc comă și moarte la consumator.

Farmacocinetica

Barbituratele sunt medicamente solubile în grăsimi, fapt care poate provoca acumularea substanței în țesutul adipos. Aceasta poate fi o sursă de toxicitate atunci când aceste rezerve sunt mobilizate.

Mecanism de acțiune

Din punct de vedere toxicologic, barbituricele generează neurotoxicitate datorită creșterii fluxului de calciu în neuron.

Barbituratele ar putea acționa asupra mitocondriilor neuronilor, provocând o inhibiție care ar duce la reducerea sintezei ATP.

Interacţiune

În cele din urmă, barbituricele sunt inductorii enzimelor, deci sunt medicamente care cresc metabolismul medicamentelor, cum ar fi unii antagoniști hormonali, antiritmice, antibiotice, anticoagulante, coumarinz, antidepresive, antipsihotice, imunosupresoare, corticosteroizi și estrogeni.

Barbiturice vs benzodiazepine

Peisajul barbituricelor ca instrumente de farmacoterapie s-a schimbat radical odată cu apariția benzodiazepinelor.

De fapt, înainte ca benzodiazepinele să apară ca medicamente anxiolitice, barbituricele erau principalele medicamente pentru tratarea tulburărilor de anxietate și somn.

Cu toate acestea, efectele secundare, dependența și pericolul asociat consumului de barbiturice au motivat investigarea noilor opțiuni farmacologice pentru tratarea acestor tipuri de afecțiuni.

În acest sens, benzodiazepinele sunt în prezent medicamente mult mai sigure, mai eficiente și adecvate pentru a trata tulburările de anxietate. De asemenea, benzodiazepinele sunt utilizate în prezent mai frecvent pentru tratamentul tulburărilor de somn.

Principalele diferențe între cele două medicamente sunt următoarele:

Mecanism de acțiune

Mecanismul de acțiune al barbituricelor se caracterizează prin cuplarea lor la receptorii GABA, crescând intrarea clorului intracelular, precum și prin acțiunea asupra glutamatului, reducându-și activitatea.

Acest fapt induce sedare, euforie și alte tulburări ale dispoziției. Mai mult, acțiunea depresivă nespecifică generată de barbiturice determină depresie respiratorie și, dacă se consumă doze mari, poate provoca depresie cardiovasculară și moarte.

Mecanismul de acțiune al benzodiazepinelor este caracterizat prin legarea specifică a receptorilor GABA, generând un flux controlat de clor în neuron și hiperpolarizare sau inhibiție neuronală.

Utilizarea benzodiazepinelor în doze terapeutice inhibă, de asemenea, neuronii prin mecanisme necunoscute care nu sunt legate de acțiunea GABA. Principalele efecte ale acestor substanțe sunt sedarea și relaxarea mușchiului scheletului.

De asemenea, supradozele de benzodiazepină determină un efect inhibitor minor asupra sistemului nervos central, rezultând medicamente mai sigure.

indicaţii

În prezent, barbituricele sunt indicate numai pentru tratamentul anumitor tipuri de crize epileptice și ca medicamente anticonvulsivante la nou-născuți.

Benzodiazepinele sunt medicamente indicate pentru tratamentul anxietății și agitației, bolilor psihosomatice și delirului tremens. De asemenea, sunt utilizate ca relaxante musculare și medicamente anticonvulsivante și sedative.

Efecte secundare

Efectele secundare cauzate de consumul de barbiturice sunt de obicei largi și grave. Aceste medicamente provoacă de obicei amețeli, pierderea cunoștinței, disartrie, ataxie, stimulare paradoxală datorată dezinhibării comportamentului și depresiei sistemului nervos, funcției respiratorii și sistemului cardiovascular.

În schimb, efectele secundare ale benzodiazepinelor sunt mai limitate și mai ușoare. Aceste medicamente pot provoca amețeli, pierderea cunoștinței, ataxie, dezinhibiție comportamentală și dermatită.

Toleranță și dependență

Consumul de barbiturice provoacă ușor toleranța și dependența. Aceasta înseamnă că organismul necesită tot mai mult doze mai mari pentru a experimenta efectele dorite și, ulterior, necesită consumul substanței pentru a funcționa corect (dependența).

Imaginea dependenței de barbiturice este similară cu cea a alcoolismului cronic. Atunci când o persoană dependentă de barbiturice suprimă consumul, de obicei se confruntă cu un sindrom de sevraj caracterizat prin convulsii, hipertermie și deliri.

Pe de altă parte, benzodiazepinele generează dependență numai dacă sunt consumate cronic și în doze mari. Ca și în cazul barbituricelor, retragerea benzodiazepinelor poate produce un model de retragere similar cu cel al alcoolismului cronic.

Interacțiunile medicamentoase

Barbituratele interacționează cu mai mult de 40 de medicamente datorită modificării enzimatice pe care o produc în ficat. În schimb, benzodiazepinele au doar un efect sumativ cu alcoolul.

Referințe

1. Asano T, Ogasawara N. Stimularea dependentă de clorură a GABA și legarea receptorului benzodiazepinei prin barbiturice. Brain Res 1981; 255: 212-216.
2. Chang, Suk Kyu .; Hamilton, Andrew D. (1988). "Recunoașterea moleculară a substraturilor biologice interesante: sinteza unui receptor artificial pentru barbiturice care folosesc șase legături de hidrogen". Journal of the American Chemical Society. 110 (4): 1318-1319.
3. Neal, MJ (februarie 1965). »Acțiunea hiperalgezică a barbituricilor la șoareci». Jurnalul britanic de farmacologie și chimioterapie. 24 (1): 170–177.
4. Neuroscience for Kids - Barbiturates ». Arhivat din original pe 16 iunie 2008. Adus în 2008-06-02.
5. Vesce DG Nicholls WH Soine S. Duan et. la CM Anderson, BA Norquist. Barbituricele induc depolarizarea mitocondrială și potențează moartea neuronală excitotoxică. revista de neuroștiință, noiembrie 2002; 22 (21): 9203-9209.
6. Teichberg VI, Tal N., Goldberg O. și Luini A. (1984) Barbiturici, alcooli și neurotransmisia excitativă a SNC: efecte specifice asupra receptorilor kainatului și a renunțării. Res. Creierului, 291, 285-292.