HORMONI STEROIZI: STRUCTURĂ, SINTEZĂ, MECANISM DE ACȚIUNE - BIOLOGIE - 2025

De hormoni steroizi sunt substante produse de glandele endocrine și sunt evacuate direct în fluxul circulator, ceea ce duce la țesuturile în care exercita efectele lor fiziologice. Numele său generic derivă din faptul că are un nucleu steroidic în structura sa de bază.

Colesterolul este substanța precursoare din care sunt sintetizați toți hormonii steroizi, care sunt grupați în progestageni (de exemplu progesteron), estrogeni (estronă), androgeni (testosteron), glucocorticoizi (cortizol), mineralocorticoizi (aldosteron) și vitamina D.

Compararea structurii unui hormon steroid (cortizolul) cu o moleculă de aceeași natură chimică (vitamina D3) (Sursa: Încărcătorul original a fost Palladius la Wikipedia Wikipedia. Via Wikimedia Commons)

Deși diferiții hormoni steroizi au diferențe moleculare între ei, ceea ce le oferă proprietățile lor funcționale diferite, se poate spune că au o structură de bază care le este comună și că este reprezentată de ciclopentaneperhidrofenantrenul de 17 atomi de carbon.

Structura steroizilor

Steroizii sunt compuși organici cu o natură foarte diversă, care au în comun ceea ce ar putea fi considerat un nucleu părinte constând din fuziunea a trei inele a șase atomi de carbon (ciclohexani) și unul din cinci atomi de carbon (ciclopentan).

Această structură este cunoscută și sub denumirea de "ciclopentaneperhidrofenantren". Deoarece inelele sunt legate reciproc, numărul total de atomi de carbon care îl compun este de 17; cu toate acestea, majoritatea steroizilor naturali au grupe metil la atomi de carbon 13 și 10, care reprezintă atomi de carbon 18 și 19, respectiv.

Schema structurii policiclice cu patru inele a ciclopentaneperhidrofenantrenului (Sursa: NEUROtiker prin Wikimedia Commons)

Multe dintre compușii steroizi naturali au, de asemenea, una sau mai multe grupuri cu funcție alcoolică în structura inelului și sunt, prin urmare, numiți steroli. Printre ele se numără colesterolul, care are o funcție alcoolică la carbonul 3 și un lanț lateral de hidrocarburi de 8 atomi de carbon atașați de carbonul 17; atomii care sunt numerotați de la 20 la 27.

Structura unui steroid. Imagine modificată de la MarcoTolo / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.5)

În plus față de acești 17 carboni, hormonii steroizi pot avea în structura lor 1, 2 sau 4 mai mulți dintre acești atomi, pentru care sunt recunoscute trei tipuri de steroizi și anume: C21, C19 și C18.

C21

C21s, cum ar fi progesteronul și corticosteroizii suprarenali (glucocorticoizi și mineralocorticoizi), sunt derivate din „sarcină”. Are 21 de atomi de carbon, deoarece celor 17 din inelul de bază se adaugă cele două grupări metil ale carbunilor 13 și 10, iar doi carboni ai lanțului lateral atașat la C17 care inițial, în colesterol, erau 8 atomi de carbon .

C19

C19-urile corespund hormonilor sexuali cu activitate androgenică și sunt derivate din „androstan” (19 atomi de carbon), care este structura care rămâne când sarcina pierde cei doi carboni ai lanțului lateral C17, care este înlocuit cu un hidroxil sau un grup de cetone.

C18

Steroizii C18 sunt hormoni sau estrogeni feminini care sunt sintetizați în principal la gonadele feminine și a căror caracteristică remarcabilă, în ceea ce privește celelalte două tipuri de steroizi, este absența metilului prezent în acesta din urmă atașat carbonului în poziția 10.

În timpul sintezei de la colesterol, sunt produse modificări enzimatice care modifică numărul de atomi de carbon și promovează deshidrogenări și hidroxilări de carbuni specifici ai structurii.

Sinteză

Celulele care produc hormoni steroizi sunt localizate în principal în cortexul glandelor suprarenale, unde sunt produse glucocorticoizi cum ar fi cortizolul, mineralocorticoizii cum ar fi aldosteronul și hormonii sexuali masculini, cum ar fi dehidroepiandrosterona și androstenedione.

Gonadele sexuale masculine sunt responsabile de producerea de androgeni, inclusiv hormonii deja menționați și testosteronul, în timp ce foliculii ovarieni care ajung la maturizare produc progesteron și estrogeni.

Sinteza tuturor hormonilor steroizi începe de la colesterol. Această moleculă poate fi sintetizată de celule care produc hormoni steroizi, dar în cea mai mare parte este obținută de aceste celule din lipoproteine ​​de densitate mică (LDL) prezente în plasma circulantă.

Sinteza hormonilor suprarenali (Sursa: Medicul endocrin prin Wikimedia Commons)

- Sinteza la nivelul cortexului suprarenal

În cortexul suprarenal, se disting trei straturi, cunoscute din exterior în zonele glomerulare, fasciculare și, respectiv, reticulare.

În glomerular, mineralocorticoizii (aldosteron) sunt sintetizați în principal, în glucocorticoizele fasciculare, cum ar fi corticosterona și cortizolul, și în androgenii reticulari, cum ar fi dehidroepiandrosterona și androstenionion.

Sinteza glucocorticoidelor

Primul pas în sinteză are loc în mitocondrii și constă în acțiunea unei enzime numite colesterol desmolază, aparținând superfamiliei citocromului P450 și cunoscută și sub numele de „P450scc” sau „CYP11A1”, care promovează eliminarea a 6 din atomii de carbon ai lanțului lateral atașat la C17.

Cu acțiunea desmolazei, colesterolul (27 de atomi de carbon) este transformat în sarcenolonă, care este un compus cu 21 de atomi de carbon și reprezintă primul dintre steroizii de tip C21.

Pregnenolona se deplasează în reticulul endoplasmic neted, unde prin acțiunea enzimei 3β-hidroxisteroid dehidrogenază suferă dehidrogenare la hidroxilul grupului alcoolic din carbonul 3 și devine progesteron.

Prin acțiunea 21β-hidroxilazei, numită și „P450C21” sau „CYP21A2”, progesteronul este hidroxilat la carbonul 21 și este transformat în 11-deoxicorticosterona, care revine în mitocondrie și la care enzima 11β-hidroxilază („ P450C11 "sau" CYP11B1 ") se transformă în corticosteron.

O altă linie de sinteză în zona fasciculară și care se termină nu în corticosteron, ci în cortizol, apare atunci când sarcenolona sau progesteronul sunt hidroxilate în poziția 17 de 17a-hidroxilază ("P450C17" sau "CYP17") și transformate în 17-hidroxipregnolon sau 17-hidroxiprogesteronă.

Aceeași enzimă menționată deja, 3β-hidroxisteroid dehidrogenază, care transformă sarcenolona în progesteron, transformă, de asemenea, 17-hidroxipregnolon în 17-hidroxiprogesteronă.

Acesta din urmă este transportat succesiv de ultimele două enzime ale căii care produce corticosterona (21β-hidroxilază și 11β-hidroxilază) la deoxicortizol și respectiv cortizol.

Acțiuni glucocorticoide

Principalele glucocorticoizi produși în zona fasciculară a cortexului suprarenal sunt corticosteronul și cortizolul. Ambele substanțe, dar mai ales cortizolul, prezintă un spectru larg de acțiuni care afectează metabolismul, sângele, apărarea și răspunsurile de vindecare a rănilor, mineralizarea oaselor, tractul digestiv, sistemul circulator și plămânii.

În ceea ce privește metabolismul, cortizolul stimulează lipoliza și eliberarea de acizi grași care pot fi folosiți în ficat pentru formarea corpurilor cetonice și a proteinelor de densitate mică (LDL); scade absorbția și lipogeneza de glucoză în țesutul adipos și absorbția de glucoză și utilizarea în mușchi.

De asemenea, promovează catabolismul proteic în periferie: în țesutul conjunctiv, matricea musculară și osoasă, eliberând astfel aminoacizi care pot fi folosiți în ficat pentru sinteza proteinelor plasmatice și pentru gluconeogeneză. În plus, stimulează absorbția glucozei intestinale prin creșterea producției de transportoare SGLT1.

Absorbția accelerată a glucozei intestinale, creșterea producției hepatice și utilizarea scăzută a acestui carbohidrat în mușchi și țesutul adipos favorizează o creștere a nivelului de glucoză plasmatică.

În ceea ce privește sângele, cortizolul favorizează procesul de coagulare, stimulează formarea granulocitelor neutrofile și îl inhibă pe cel al eozinofilelor, bazofilelor, monocitelor și limfocitelor T. De asemenea, inhibă eliberarea de mediatori ai inflamației precum prostaglandine, interleukine, limfokine, histamine și serotonină.

În termeni generali, se poate spune că glucocorticoizii interferează cu răspunsul imun, prin urmare pot fi folosiți terapeutic în acele cazuri în care acest răspuns este exagerat sau inadecvat, cum ar fi în cazul bolilor autoimune sau în transplanturile de organe pentru a reduce respingere.

- sinteza de androgeni

Sinteza de androgeni la nivelul cortexului suprarenal are loc mai ales la nivelul zonei reticulare și de la 17-hidroxipregnolon și 17-hidroxiprogesteronă.

Aceeași enzimă 17a-hidroxilază, care produce cele două substanțe menționate, are, de asemenea, o activitate de 17,20 liza, care elimină cei doi carboni ai lanțului lateral C17 și îi înlocuiește cu o grupare ceto (= O).

Această ultimă acțiune reduce numărul de carbuni cu doi și produce steroizi de tip C19. Dacă acțiunea este pe 17-hidroxipregnenolona, ​​rezultatul este dehidroepiandrosterona; Dacă, dimpotrivă, substanța afectată este hidroxiprogesteronul, atunci produsul va fi androstensionat.

Ambii compuși fac parte din așa-numitele 17-ketosteroizi, deoarece au o grupă cetonă la carbonul 17.

De asemenea, 3β-hidroxisteroidul dehidrogenază transformă dehidroepiandrosterona în androstenedione, dar cel mai frecvent este că primul este convertit în dehidroepiandrosteronă sulfat de o sulfokinază, prezentă aproape exclusiv în zona reticulară.

Sinteza mineralorecorticoizilor (Aldosterona)

Zona glomerularis lipsește enzima 17a-hidroxilază și nu poate sintetiza precursorii 17-hidroxisteroizi ai cortizolului și hormonilor sexuali. De asemenea, nu are 11β-hidroxilază, dar are o enzimă numită aldosteronă sintaza care poate produce corticosteron, 18-hidroxicorticosteronă și mineralocorticoid aldosteron în secvență.

Acțiuni ale mineralocorticoizilor

Cel mai important mineralocorticoid este aldosteronul sintetizat în zona glomerulară a cortexului suprarenal, dar glucocorticoizii prezintă și activitate mineralocorticoidă.

Activitatea mineralocorticoidă a aldosteronului se dezvoltă la nivelul epiteliului tubular al nefronului distal, unde promovează reabsorbția de sodiu (Na +) și secreția de potasiu (K +), contribuind astfel la conservarea nivelurilor acestor ioni în lichide corporale.

- Sinteza steroizilor de sex masculin din testicule

Sinteza testiculară a androgenilor are loc la nivelul celulelor Leydig. Testosteronul este principalul hormon androgen produs în testicule. Sinteza acesteia implică producerea inițială de androstenedione așa cum s-a descris anterior pentru sinteza de androgeni la nivelul scoarței suprarenale.

Androstenedionul este transformat în testosteron prin acțiunea enzimei 17β-hidroxisteroid dehidrogenază, care înlocuiește grupa cetonă de pe carbonul 17 cu o grupare hidroxil (OH).

În unele țesuturi care servesc ca țintă pentru testosteron, aceasta este redusă cu o 5a-reductază la dihidrotestosteron, cu o putere androgenică mai mare.

- Sinteza steroizilor sexuali feminini din ovare

Această sinteză are loc ciclic însoțind modificările care apar în timpul ciclului sexual feminin. Sinteza are loc în folicul, care se maturizează în timpul fiecărui ciclu pentru a elibera un ovul și apoi produce corpul luteum corespunzător.

Estrogenii sunt sintetizați în celulele granulare ale foliculului matur. Foliculul matur are celule în theca care produc androgeni precum androstenedione și testosteron.

Acești hormoni se difuzează în celulele granuloase vecine, care au enzima aromatază care le transformă în estronă (E1) și 17β-estradiol (E2). Din ambele, estriolul este sintetizat.

Acțiuni ale steroizilor sexuali

Androgenii și estrogenii au ca funcție principală dezvoltarea caracteristicilor sexuale ale bărbaților și ale femeilor, respectiv. Androgenii au efecte anabolice prin promovarea sintezei proteinelor structurale, în timp ce estrogenii favorizează procesul de osificare.

Estrogenii și progesteronul eliberat în timpul ciclului sexual feminin au scopul de a pregăti corpul femeii pentru o eventuală sarcină rezultată din fertilizarea ovulului matur eliberat în timpul ovulației.

Mecanism de acțiune

Dacă trebuie să vă reîmprospătați memoria despre mecanismul de acțiune al hormonilor, este recomandat să urmăriți următorul videoclip înainte de a citi mai departe.

Mecanismul de acțiune al hormonilor steroizi este destul de similar în toți. În cazul compușilor lipofili, ei se dizolvă fără dificultăți în membrana lipidică și pătrund în citoplasma celulelor țintă, care au receptori citoplasmatici specifici pentru hormonul la care trebuie să răspundă.

Odată ce complexul hormon-receptor este format, acesta traversează membrana nucleară și se leagă în genom, în maniera unui factor de transcripție, cu un element de răspuns hormonal (HRE) sau genă cu răspuns primar, care la rândul său în schimb, poate regla alte gene numite răspuns secundar.

Rezultatul final este promovarea transcrierii și sinteza ARN-urilor mesager care se traduc în ribozomii reticulului endoplasmic dur care sfârșesc prin sintetizarea proteinelor induse de hormon.

Aldosterona ca exemplu

Molecula de Aldosteronă

Acțiunea aldosteronului se exercită în principal la nivelul porțiunii finale a tubului distal și în canalele colectoare, unde hormonul promovează reabsorbția Na + și secreția de K +.

În membrana luminală a principalelor celule tubulare din această regiune se găsesc canale epiteliale Na + și canale K + de tip „ROMK” (Renal Outer Medularary Channel Channel).

Membrana bazolaterală are pompe Na + / K + ATPase care atrag continuu Na + din celulă în spațiul interstițial bazolateral și introduc K + în celulă. Această activitate menține concentrația intracelulară de Na + foarte scăzută și favorizează crearea unui gradient de concentrație pentru acest ion între lumenul tubului și celulă.

Acest gradient permite Na + să se deplaseze spre celulă prin canalul epitelial și, deoarece Na + trece singur, pentru fiecare ion care se mișcă, rămâne o încărcătură negativă necompensată care face ca lumenul tubului să devină negativ în raport cu interstițiul. Adică, o diferență de potențial transepitelial este creată cu lumina negativă.

Această negativitate a luminii favorizează ieșirea de K + care, datorită concentrației sale mai mari în celulă, iar negativitatea luminii este secretată spre lumenul tubului pentru a fi în cele din urmă excretată. Această activitate de reabsorbție Na + și secreție de K + este reglementată de acțiunea aldosteronului.

Aldosterona prezentă în sânge și eliberată din zona glomerularilor ca răspuns la acțiunea angiotensinei II sau la hiperkalemie, pătrunde în celulele principale și se leagă cu receptorul său intracitoplasmic.

Acest complex ajunge în nucleu și promovează transcrierea genelor a căror exprimare va ajunge să crească sinteza și activitatea pompelor Na + / K +, canalelor Na + epiteliale și canalelor ROMK K +, precum și a altor proteine. Răspuns care va avea ca efect global retenția de Na + în organism și creșterea excreției urinare de K +.

Referințe

1. Ganong WF: Medulina suprarenală și cortexul suprarenal, ediția a 25-a. New York, McGraw-Hill Education, 2016.
2. Guyton AC, Hall JE: Hormones adrenocorticale, în manual de fiziologie medicală, a 13-a ed., AC Guyton, JE Hall (eds). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
3. Lang F, Verrey F: Hormone, in Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31 ed., RF Schmidt et al (eds). Heidelberg, Springer Medizin Verlag, 2010.
4. Voigt K: Sistemul Endokrines, În: Physiologie, ediția a 6-a; R Klinke și colab. (Eds). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
5. Widmaier EP, Raph H și Strang KT: Fiziologie reproductivă feminină, în fiziologia umană a lui Vander: The Mechanisms of Body Function, a 13-a ed; EP Widmaier și colab. (Eds). New York, McGraw-Hill, 2014.