SULFAT DE HEPARAN: FUNCȚII, SINTEZĂ, RELAȚIE CU BOLILE - BIOLOGIE - 2025

Heparan sulfat este o matrice extracelulară proteoglican. În plus, există pe suprafața celulei a diferitelor celule, inclusiv fibroblaste cutanate și peretele aortei. Sulfatul de heparan poate fi găsit sub formă liberă sau prin crearea unei varietăți de proteoglicani cu heparan sulfat (HSPG).

Printre HSPG-urile cunoscute sunt cele care fac parte din membranele celulare (sindrocanele), cele care sunt ancorate la membrana celulară (glicicanii) și cele care constituie matricea extracelulară (perlecan, agrin și colagen XVIII).

Structura chimică a sulfatului de heparan: Sursa: Roland Mattern

Sulfatul de heparan, la fel ca heparina, face parte din familia glicozaminoglicanilor. De fapt, acestea sunt foarte similare din punct de vedere structural, dar mici diferențe îi fac să aibă funcții diferite.

Este compus din unități abundente de acid D-glucuronic, cu subunități de N-acetilglucozamină în mod repetat și alternativ. De asemenea, conține reziduuri de D-glucozamină care pot fi sulfate sau acetilate.

Heparan sulfat este capabil să se lege foarte specific de anumite proteine, acestea fiind denumite HSBP pentru acronimele sale în limba engleză (Heparan Sulfate-Binding Proteins).

HSBP-urile sunt un set eterogen de proteine, fiecare legată de diferite procese fiziologice, precum: sistemul imunitar, proteinele structurale ale matricei extracelulare, cuplarea celulelor, morfogeneza, metabolismul lipidic sau reparația celulelor, printre altele.

În acest sens, pot fi menționate unele dintre structurile care se leagă de sulfat de heparan: citokine, chemokine, factori de coagulare, factori de creștere, proteine ​​complementare, fibre de colagen, vitronectină, fibronectină, receptori transmembranari (TLR4) sau proteine aderența celulară, printre altele.

Caracteristici

Sulfatul de heparan din matricea extracelulară este capabil să interacționeze cu diverse molecule, cum ar fi proteinele matricei în sine și factorii de creștere.

Se spune că heparan sulfat acționează ca 1) forma liberă 2) sau atașat la HSBPs pe matricea extracelulară sau pe suprafața membranelor celulare, în funcție de circumstanțe și nevoi.

Când acționează liber, fragmentează adoptând o formă solubilă. Sulfatul de Heparan este util în inflamații sau în procesele de deteriorare a țesuturilor, astfel încât contribuie la repararea țesuturilor în condiții fiziologice.

La nivelul celulelor dendritice, este capabil să lege și să activeze receptorii TLR4. Acest lucru declanșează celula dendritică să se maturizeze și să își îndeplinească funcțiile de celulă care prezintă antigen.

Fibroblastele cardiace posedă, de asemenea, acești receptori, iar la acest nivel, activarea lor promovează creșterea interleukinei -1ß (IL1-ß) și expresia receptorilor ICAM-1 și VCAM-1. Acest lucru arată că participă activ la repararea țesutului cardiac.

Pe de altă parte, sulfatul heparan protejează integritatea endoteliului vascular. Printre acțiunile cele mai proeminente la acest nivel sunt: ​​reglează cantitatea de lipide din endoteliu, stochează factorii de creștere și participă la legarea superzidului dismutaza enzimelor pe endoteliu (acțiune antioxidantă).

Toate aceste funcții împiedică extragerea proteinelor în spațiul extravascular.

Sinteză

Sulfatul de heparan este sintetizat de majoritatea celulelor, în special de fibroblaste.

Cu toate acestea, se crede că celulele endoteliale ale peretelui vascular joacă un rol fundamental în reglarea proceselor de coagulare și trombotice.

S-a văzut că multe dintre acțiunile sale au legătură cu inhibarea agregării plachetare și activarea și dizolvarea cheagului prin activarea plasminogenului.

Prin urmare, se crede că aceste celule sintetizează cel puțin 5 tipuri de sulfat heparan, iar unele dintre ele se leagă de anumiți factori de coagulare. Printre enzimele implicate în sinteza hepatului sulfat sunt glicoziltransferazele, sulfotransferazele și epimeraza.

Sulfat de heparan și cancer

Atât heparan sulfat, cât și heparan sulfat proteoglicani (HSPG) sunt implicați în diferite mecanisme care promovează unele patologii oncogene.

În plus, s-a observat că există o supraexpresie a HSPG în celulele cancerului de sân, pancreas sau colon, printre altele.

Printre factorii implicați se numără tulburările din biosinteza hepatului sulfat și HSGP, modificări structurale ale ambelor molecule, intervenția în reglarea apoptozei, stimularea evaziunii sistemului imunitar, sinteza crescută a heparanazelor.

Tulburări de biosinteză și modificări structurale

Se crede că o tulburare a biosintezei de sulfat heparan sau a modificărilor structurale ale HSPG-urilor poate influența dezvoltarea și progresia anumitor tipuri de neoplasme și tumori solide.

Unul dintre mecanismele de inducție oncogenă este supraestimularea receptorilor factorului de creștere a fibroblastelor prin HSPG modificat; crescând astfel capacitatea mitotică și sinteza ADN-ului celulelor canceroase (angiogeneză tumorală).

De asemenea, acționează asupra stimulării receptorilor de factori de creștere derivați de trombocite, cu consecințe similare.

Reglarea apoptozei

S-a descoperit că heparan sulfat și HSPG joacă un rol esențial în reglarea apoptozei celulare, precum și în senescența celulară (îmbătrânirea).

Evaziunea sistemului imunitar

Un alt mecanism implicat este capacitatea de a suprima răspunsul celular, favorizând progresia tumorii datorită evaziunii sistemului imunitar.

Mai mult, proteoglicanii heparan sulfate pot servi drept biomarkeri ai prezenței cancerului și, la rândul lor, pot fi folosiți ca țintă pentru imunoterapie cu anticorpi specifici sau alte medicamente.

De asemenea, influențează imunitatea înnăscută, deoarece se știe că celulele NK sunt activate împotriva celulelor canceroase atunci când se leagă de HSGPs, prin recunoașterea ligandului de către receptorul citotoxic natural (NCR).

Cu toate acestea, celulele canceroase promovează o creștere a enzimelor heparanazei, ceea ce duce la scăderea interacțiunii receptorilor de celule killer NK cu HSGP (NCR-HSPG).

Diferențiere crescută a celulelor

În cele din urmă, structurile sulfatului de heparan și HSPG modificat sunt legate de starea de diferențiere celulară. Se știe că celulele care supraexprimează molecule de sulfat heparan modificate reduc scăderea capacității de diferențiere și crește capacitatea de a prolifera.

Degradarea sulfatului de heparan

Sinteza crescută a anumitor enzime, cum ar fi heparanazele, metaloproteinazele, precum și acțiunea speciilor de oxigen reactiv și a leucocitelor, acționează prin degradarea atât a hepatului sulfat cât și a HSPG.

Heparanele crescute distrug integritatea endoteliului și crește probabilitatea unei metastaze de cancer.

Receptor de virus

Se crede că peptidoglicanul sulfat heparan poate fi implicat în legarea virusului HPV la suprafața celulei. Cu toate acestea, există încă multe controverse în acest sens.

În cazul herpesvirusului, imaginea este mult mai clară. Herpesvirus are proteine ​​de suprafață numite VP7 și VP8 care se leagă la reziduurile de sulfat heparan de pe suprafața celulei. Ulterior, apare fuziunea.

Pe de altă parte, în infecția cu dengue, legarea virusului de celulă este favorizată de încărcările negative pe care le are sulfatul de heparan, care atrage virusul.

Acesta este utilizat ca coreceptor, facilitând abordarea virusului la suprafața celulei, pentru a se lega ulterior de un receptor care permite virusului să intre în celulă (endocitoză).

Un mecanism similar apare în cazul virusului sincitial respirator, deoarece proteina G de suprafață a virusului se leagă de sulfat de heparan, și apoi se leagă de receptorul chemokin (CX3CR1). Astfel virusul reușește să intre în celula gazdă.

Sulfat de Heparan și relația sa cu Alzheimer și boala Parkinson

În studiul acestor boli, cercetătorii au descoperit că există o degradare sau alterarea intracelulară a fibrilelor proteinei Tau, atunci când acestea se leagă de peptidoglicanii cu heparan sulfat.

Mecanismul pare a fi similar cu degradarea produsă de prioni. Aceasta provoacă tulburări neurodegenerative numite tauopatii și sinucleopatii, precum Alzheimer, boala Pick, boala Parkinson sau Huntington, printre altele.

Referințe

1. Sulfat de heparan. Wikipedia, enciclopedia gratuită. 8 aprilie 2019, ora 14:35 UTC. 5 august 2019, 03:27 wikipedia.org.
2. Nagarajan A, Malvi P, Wajapeyee N. Heparan Sulfat și Heparan Sulfat Proteoglicani în inițierea și progresia cancerului. Endocrinol frontal (Lausanne). 2018; 9: 483. Disponibil de la: ncbi.nlm
3. Kovensky, J. Heparan sulfates: studii structurale și modificări chimice. 1992. Teza prezentată pentru obținerea gradului de doctor în științe chimice de la Universitatea din Buenos Aires. Disponibil la: biblioteca digitală.
4. García F. Fundamentele imunobiologiei. 1997. Prima ediție. Universitatea Națională Autonomă din Mexic Disponibil la adresa: books.google.co.ve
5. "Tauopathy." Wikipedia, enciclopedia gratuită. 7 noiembrie 2018, 09:37 UTC. 9 august 2019, 14:45 en.wikipedia.org.
6. Velandia M, Castellanos J. Dengue virus: structură și ciclu viral. Infecta. 2011; 15 (1): 33-43. Disponibil pe: scielo.org
7. García A, Tirado R, Ambrosio J. Este patogenia virusului respirator uman sincitial un factor de risc pentru dezvoltarea astmului copilăriei? Revista Facultății de Medicină a UNAM. 2018; 61 (3): 17-30. Disponibil la: medigraphic.com