ERITROPOIETINĂ (EPO): CARACTERISTICI, PRODUCȚIE, FUNCȚII - BIOLOGIE - 2025

Eritropoietină, haemopoietin sau EPO este un hormon glicoproteic funcții ( de citokine) , responsabile de controlul proliferării, diferențierii și supraviețuirii celulelor precursoare ale eritrocitelor sau celule roșii sanguine în măduva osoasă, adică eritropoieza.

Această proteină este unul dintre diverșii factori de creștere care controlează procesele hematopoietice prin care, dintr-un grup mic de celule stem pluripotente, se formează celulele găsite în sânge: atât eritrocite, cât și celule albe din sânge și limfocite. Adică celulele liniei mieloide și limfoide.

Diagrama reprezentând hemopoieza, care include procesul de formare a eritrocitelor sau eritropoiezei, în care acționează eritropoietina (Sursa: OpenStax College prin Wikimedia Commons)

Importanța sa constă în importanța funcțională a celulelor care ajută la înmulțirea, diferențierea și maturizarea, deoarece eritrocitele sunt responsabile pentru transportul oxigenului din plămâni către diferitele țesuturi ale corpului.

Eritropoietina a fost primul factor de creștere care a fost clonat (în 1985), iar administrarea sa pentru tratamentul cu succes al anemiei cauzate de insuficiența renală este în prezent aprobată de American Food and Drug Administration (FDA).

Noțiunea că eritropoieza este controlată de un factor humoral (factorul solubil prezent în circulație) a fost propusă în urmă cu mai bine de 100 de ani de Carnot și Deflandre atunci când studiază efectele pozitive asupra creșterii procentelor de celule roșii la iepurii tratați cu ser. de animale anemice.

Cu toate acestea, abia în 1948 Bonsdorff și Jalavisto au introdus termenul „eritropoietină” pentru a descrie factorul humoral cu o implicație specifică asupra producției de eritrocite.

caracteristici

Eritropoietina este o proteină din familia glicoproteinelor. Este stabil la pH acid și are o greutate moleculară de aproximativ 34 kDa.

Are aproximativ 193 aminoacizi, incluzând o regiune N-terminală hidrofobă cu 27 de reziduuri, care este îndepărtată prin procesare co-translațională; și un reziduu de arginină la poziția 166 care este de asemenea pierdut, astfel încât proteina care circulă are 165 aminoacizi.

În structura sa, se poate observa formarea a două punți disulfură între reziduurile de cisteină prezente în pozițiile 7-161 și 29-33, care sunt legate de funcționarea sa. Este alcătuit din mai mult sau mai puțin 50% elicele alfa, care aparent participă la formarea unei regiuni sau porțiuni globulare.

Are 40% carbohidrați, reprezentați de trei lanțuri de oligozaharide N-legate la diferite reziduuri de acid aspartic (Asp) și o catenă O legată de un rezidu serin (Ser). Aceste oligozaharide sunt compuse în principal din fucoză, manoză, N-acetil glucozamină, galactoză și acid N-acetil neuraminic.

Regiunea glucidelor din EPO îndeplinește mai multe roluri:

- Este esențial pentru activitatea sa biologică.

- O protejează de degradarea sau daunele cauzate de radicalii liberi de oxigen.

- Lanțurile de oligozaharide sunt necesare pentru secreția proteinei mature.

La om, gena care codifică această proteină este localizată în mijlocul brațului lung al cromozomului 7, în regiunea q11-q22; se găsește într-un singur exemplar într-o regiune de 5,4kb și are cinci exoni și patru introni. Studiile de omologie indică faptul că secvența sa are 92% identitate cu cea a altor primate și 80% cu cea a unor rozătoare.

producere

La făt

În timpul dezvoltării fetale, eritropoietina este produsă mai ales în ficat, dar s-a stabilit că, în aceeași etapă, gena care codifică acest hormon este, de asemenea, exprimată din abundență în regiunea mijlocie a nefronilor renali.

La adult

După naștere, în ceea ce ar putea fi considerate toate etapele postnatală, hormonul este produs în esență la rinichi. Mai exact, de către celulele cortexului și de suprafața corpusculilor renali.

Ficatul participă, de asemenea, la producerea eritropoietinei în stadiile postnatale, din care se excretă aproximativ 20% din conținutul total de EPO circulant.

Alte organe „extrarenale” unde a fost detectată producția de eritropoietină includ celule endoteliale periferice, celule musculare netede vasculare și celule producătoare de insulină.

Unele centre de secreție EPO sunt, de asemenea, cunoscute că există în sistemul nervos central, incluzând hipocampul, cortexul, celulele endoteliale ale creierului și astrocitele.

Reglarea producției de eritropoietină

Producția de eritropoietină nu este controlată direct de numărul de celule roșii din sânge, ci de furnizarea de oxigen în țesuturi. O deficiență de oxigen în țesuturi stimulează producerea de EPO și receptorii săi în ficat și rinichi.

Această activare mediată de hipoxie a expresiei genice este produsul activării căii unei familii de factori de transcripție cunoscuți ca factorul inductibil de hipoxie 1 (HIF-1).

Hipoxia induce apoi formarea multor complexe proteice care îndeplinesc funcții diferite în activarea expresiei eritropoietinei și care se leagă direct sau indirect de factori care traduc semnalul de activare la promotorul genei EPO, stimulând transcrierea acesteia. .

Alți factori de stres, cum ar fi hipoglicemia (nivelul scăzut de zahăr din sânge), creșterea calciului intracelular sau prezența speciilor reactive de oxigen, declanșează, de asemenea, calea HIF-1.

Mecanism de acțiune

Mecanismul de acțiune al eritropoietinei este destul de complex și depinde în principal de capacitatea sa de a stimula diferite cascade de semnalizare implicate în proliferarea celulelor, care, la rândul lor, sunt legate de activarea altor factori și hormoni.

În corpul uman al unui adult sănătos există un echilibru între producția și distrugerea globulelor roșii sau a eritrocitelor, iar EPO participă la menținerea acestui echilibru prin înlocuirea eritrocitelor dispărute.

Atunci când cantitatea de oxigen disponibilă în țesuturi este foarte mică, expresia genei care codifică eritropoietina crește în rinichi și ficat. Stimulul poate fi dat și de altitudini mari, hemoliză, condiții de anemie severă, hemoragie sau expunere prelungită la monoxid de carbon.

Aceste afecțiuni generează o stare de hipoxie, care determină creșterea secreției de EPO, pentru a produce un număr mai mare de celule roșii și fracția reticulocitelor aflate în circulație, care sunt una dintre celulele progenitoare ale eritrocitelor.

Pe cine acționează OEP?

În eritropoieză, EPO este implicat în principal în proliferarea și diferențierea celulelor progenitoare implicate în linia roșie a sângelui (progenitorii eritrocitici), dar activează și mitoza în proitroplasti și eritroblaste bazofile și, de asemenea, accelerează eliberarea de reticulocitele măduvei osoase.

Primul nivel la care proteina funcționează este în prevenirea morții celulare programate (apoptoza) a celulelor precursoare formate în măduva osoasă, pe care o realizează prin interacțiunea inhibitoare cu factorii implicați în acest proces.

Cum functioneazã?

Celulele care răspund la eritropoietină posedă un receptor specific pentru eritropoietină cunoscut sub numele de receptor al eritropoietinei sau EpoR. Odată ce proteina formează un complex cu receptorul său, semnalul este transferat în celulă: spre nucleu.

Primul pas pentru transferul de semnal este o schimbare conformațională care are loc după ce proteina se leagă de receptorul său, care este, în același timp, legat de alte molecule de receptor care sunt activate. Printre ele se numără Janus-tirozin kinază 2 (Jack-2).

Printre unele dintre căile care sunt activate în aval, după ce Jack-2 mediază fosforilarea reziduurilor de tirozină ale receptorului EpoR, este calea MAP kinazei și proteinei kinazei C, care activează factori de transcripție care cresc expresia genelor specifice.

Caracteristici

La fel ca mulți factori hormonali din organisme, eritropoietina nu este limitată la o singură funcție. Acest lucru a fost elucidat prin numeroase investigații.

Pe lângă faptul că acționează ca factor pentru proliferarea și diferențierea eritrocitelor, care sunt esențiale pentru transportul gazelor prin fluxul sanguin, eritropoietina pare să îndeplinească unele funcții suplimentare, neapărat legate de activarea proliferării și diferențierii celulare.

În prevenirea rănilor

Studiile au sugerat că EPO previne deteriorarea celulelor și, deși mecanismele sale de acțiune nu sunt cunoscute cu exactitate, se crede că poate preveni procesele apoptotice produse de tensiunea de oxigen redusă sau absentă, excită toxicitatea și expunerea la radicalii liberi.

În apoptoză

Participarea sa la prevenirea apoptozei a fost studiată prin interacțiunea cu factorii determinanți în cascadele de semnalizare: Janus-tirozin kinază 2 (Jak2), caspază 9, caspază 1 și caspază 3, glicogen sintaza kinază-3β, factor de activare a proteze apoptotice 1 (Apaf-1) și altele.

Funcții în alte sisteme

Participă la inhibarea inflamației celulare prin inhibarea unor citokine pro-inflamatorii, cum ar fi interleukina 6 (IL-6), factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α) și proteina chimio-atrăgătoare monocitică 1.

În sistemul vascular, s-a demonstrat că colaborează la menținerea integrității sale și la formarea de noi capilare din vasele existente în zone fără vasculatură (angiogeneză). În plus, previne permeabilitatea barierei sânge-creier în timpul rănilor.

Se crede că stimulează neovascularizarea postnatală prin creșterea mobilizării celulelor progenitoare de la măduva osoasă la restul corpului.

Acesta joacă un rol important în dezvoltarea celulelor progenitoare neuronale prin activarea factorului nuclear KB, care promovează producerea de celule stem nervoase.

Acționând în concordanță cu alte citokine, EPO are o funcție „modulatorie” în controlul căilor de proliferare și de diferențiere a megacariocitelor și granulocitelor-monocitelor.

Referințe

1. Despopoulos, A., & Silbernagl, S. (2003). Atlasul de fiziologie al culorilor (ediția a 5-a). New York: Thieme.
2. Jelkmann, W. (1992). Eritropoietină: structură, controlul producției și funcție. Recenzii fiziologice, 72 (2), 449–489.
3. Jelkmann, W. (2004). Biologia moleculară a eritropoietinei. Medicină internă, 43 (8), 649-659.
4. Jelkmann, W. (2011). Reglarea producției de eritropoietină. J. Physiol. , 6, 1251-1258.
5. Lacombe, C., & Mayeux, P. (1998). Biologia eritropoietinei. Haematologica, 83, 724–732.
6. Maiese, K., Li, F., & Zhong, Z. (2005). Noi căi de explorare pentru eritropoietină. JAMA, 293 (1), 1–6.