CALMODULINA: STRUCTURĂ, FUNCȚII ȘI MECANISM DE ACȚIUNE - BIOLOGIE - 2025

Calmodulina este un termen care înseamnă „proteină modulată cu calciu” și se referă la o mică proteină intracelulară care are proprietatea de a se lega de ionul de calciu (Ca ++) și de a media multe dintre acțiunile sale intracelulare. Originea cuvântului provine din combinația cuvintelor englezești „calciu”, „modulat” și „proteină” care, atunci când sunt alcătuite, derivă în CAL cium MODUL ated prote IN .

Printre elementele minerale care devin parte a constituirii organismelor animale, calciul, urmat de fosfor, este de departe cel mai abundent, deoarece osul este format prin depunerea în matricea sa a unor cantități mari de săruri minerale. format din acest ion.

Schema calmodulinei și a siturilor sale de legare a calciului (Sursa: PDB prin Wikimedia Commons)

Desigur, aceste săruri minerale de calciu sunt esențiale pentru constituirea și conformarea sistemului scheletic al vertebratelor, dar este forma ionizată de calciu (Ca ++) în soluția din lichidele corporale care capătă o importanță fiziologică relevantă pentru viața animalelor. organisme.

Acest cation, cu două sarcini electrice excesive pozitive în structura sa, poate acționa ca un transportor de curent prin mișcarea prin membrana celulară și modificarea nivelului său de potențial electric în multe dintre celulele excitabile ale corpului, în principal în mușchiul inimii.

Dar o relevanță fiziologică mai mare este faptul că multe reacții de reglare celulară declanșate de stimuli externi, precum neurotransmițătorii, hormonii sau alți factori fizici sau biochimici, sunt specii de cascade metabolice la care participă secvențial mai multe proteine, dintre care unele sunt enzime care necesită calciu pentru activarea sau inactivarea lor.

Se spune apoi în aceste cazuri că calciul acționează ca un al doilea mesager într-o cascadă metabolică destinat să aibă un rezultat final care ar fi ca răspunsul celular necesar pentru a satisface o nevoie detectată la un nivel diferit de celula în sine și că necesită răspunsul ei special.

Calciul poate acționa direct asupra țintei sale biochimice pentru a-i influența activitatea, dar deseori necesită participarea unei proteine ​​cu care trebuie să se lege pentru a-și exercita efectul asupra proteinei (proteinelor) care trebuie modificate. Calmodulina este una dintre acele proteine ​​mediator.

Structura

Calmodulina, care este extrem de omniprezentă, deoarece este exprimată în aproape toate tipurile de celule din organismele eucariote, este o proteină acidă mică, cu o greutate moleculară de aproximativ 17 kDa, a cărei structură este foarte conservată în rândul speciilor.

Este o proteină monomerică, adică este alcătuită dintr-un singur lanț polipeptidic, care la capetele sale terminale ia forma unor domenii globulare unite de o helixă alfa. Fiecare domeniu globular are două motive cunoscute sub numele de mâna EF (mâna EF), care sunt tipice pentru proteinele care leagă calciul.

Calmodulina este legată de patru ioni de calciu (Sursa: Webridge prin Wikimedia Commons)

Aceste motive topologice „mâna EF” reprezintă un fel de structuri supersecundare; Sunt legate între ele, în fiecare domeniu globular, de o regiune cu o mare flexibilitate și în fiecare dintre ele există un loc de legare pentru Ca ++, care produce 4 situri în total pentru fiecare moleculă de calmodulină.

Legarea ionilor de calciu încărcați pozitiv este posibilă prin prezența reziduurilor de aminoacizi cu lanțuri laterale încărcate negativ la siturile de legare a calciului calmodulinei. Aceste reziduuri sunt trei aspartate și un glutamat.

Funcțiile calmodulinei

Toate funcțiile cunoscute până acum pentru calmodulină sunt încadrate într-un grup de acțiuni promovate de creșterea calciului citosolic produs de intrarea sa din spațiul extracelular sau de ieșirea sa din depozitele intracelulare: mitocondrii și reticulul endoplasmic.

Multe dintre acțiunile calciului sunt realizate de acest ion care acționează direct asupra proteinelor sale țintă, care pot fi de diferite tipuri și funcții. Unele dintre aceste proteine ​​nu pot fi influențate direct, dar necesită calciu pentru a se lega de calmodulină și acest complex este cel care acționează asupra proteinei influențate de ion.

Se spune că aceste proteine ​​țintă sunt dependente de calciu-calmodulină și includ zeci de enzime, cum ar fi protein kinazele, fosfatazele proteice, nucleotide ciclazele și fosfodiesterazele; toate implicate într-o multitudine de funcții fiziologice care includ:

- Metabolismul

- Transportul particulelor

- Mobilitatea viscerală

- Secreția substanțelor

- Fertilizarea ovulelor

- Expresie genetică

- Proliferarea celulelor

- Integritatea structurală a celulelor

- Comunicare intercelulară etc.

Dintre protein kinazele dependente de calmodulină, sunt menționate următoarele: miosină cu lanț ușoară kinaza (MLCK), fosforilază kinază și Ca ++ / calmodulin kinaze I, II și III.

Astfel, informațiile codificate de semnalele de calciu (creșterea sau scăderea concentrației sale intracelulare) sunt „decodate” de aceasta și de alte proteine ​​care leagă calciul, care transformă semnalele în schimbări biochimice; cu alte cuvinte, calmodulina este o proteină intermediară în procesele de semnalizare dependente de calciu.

Mecanism de acțiune

Calmodulina este o proteină foarte versatilă, deoarece proteinele „țintă” ale acesteia sunt considerabil diverse ca formă, secvență, dimensiune și funcție. Deoarece este o proteină care funcționează ca un „senzor” pentru ionii de calciu, mecanismul său de acțiune depinde de modificările induse în structura și / sau conformația sa odată ce se leagă de patru dintre acești ioni.

Mecanismele sale de acțiune pot fi exemplificate prin revizuirea pe scurt a participării sale la câteva procese fiziologice, cum ar fi contracția mușchiului neted visceral și adaptarea la mirosurile suferite de celulele de păr ale mucoasei olfactive din nas.

Calmodulina și contracția musculară netedă

Structura miozinei 1A și a punților încrucișate de calmodulină în mănunchiurile de actină de microvilli. Sursa: Jeffrey W. Brown, C. James McKnight

Contracția mușchilor scheletici și cardiaci este declanșată atunci când creșterea citosolică de Ca ++ atinge valori peste 10-6 mol / l și acest ion se leagă de troponina C, care suferă modificări alosterice care afectează tropomiozina. La rândul său, tropomiozina se mișcă, expunându-și site-urile de legare a miozinei asupra actinei, determinând focul procesului contractil.

Troponina C nu există în mușchiul neted, iar creșterea Ca ++ peste nivelul indicat promovează legarea sa cu calmodulina. Complexul Ca-calmodulin activează lanțul kinazei ușoare de miozină (MLCK), care la rândul său fosforilează acest lanț ușor, activează miozina și declanșează procesul contractil.

Creșterea Ca ++ are loc prin intrarea sa din exterior sau prin ieșirea sa din reticulul sarcoplasmic prin acțiunea inozitolului trifosfat (IP3) eliberat de fosfolipasa C în cascada activată de receptorii cuplați la proteina Gq. Relaxarea apare atunci când Ca ++, prin acțiunea transportatorilor, este îndepărtat din citosol și revine la locurile sale de origine.

O diferență importantă între ambele tipuri de contracție este aceea că la mușchii striați (cardiaci și scheletici) Ca ++ induce modificări alosterice prin legarea cu proteina sa, troponina, în timp ce la mușchii netezi, modificările produse de Ca-calmodulin sunt covalente și implică fosforilarea miosinei.

Prin urmare, după ce acțiunea Ca ++ s-a încheiat, participarea altei enzime este necesară pentru a elimina fosfatul adăugat de kinază. Această nouă enzimă este fosfatază cu lanț ușor de miozină (MLCP) a cărei activitate nu depinde de calmodulină, dar este reglementată de alte căi.

În realitate, procesul contractil al mușchiului neted nu încetează complet, dar gradul de contracție rămâne la un nivel intermediar ca urmare a echilibrului acțiunilor ambelor enzime, MLCK controlată de Ca ++ și calmodulină și MLCP supusă la alte controale de reglementare.

Adaptare în senzori olfactivi

Senzația mirositoare este declanșată atunci când sunt activi receptori olfactivi localizați în ciliile celulelor situate la suprafața mucoasei olfactive.

Acesti receptori sunt cuplati la o proteina G heterotrimerica cunoscuta sub numele de "Golf" (proteina G olfactiva), care are trei subunitati: "αolf", "ß" si "y".

Când receptorii olfactivi sunt activi ca răspuns la un miros, subunitățile acestei proteine ​​se disociează și subunitatea "αolf" activează enzima adenilciclază, producând adenozin monofosfat ciclic (cAMP).

CAMP activează canale asemănătoare CNG (activate de nucleotide ciclice) pentru calciu și sodiu. Acești ioni intră în celulă, o depolarizează și determină inițierea potențialelor de acțiune a căror frecvență va determina intensitatea mirosului.

Calciul care intră, care tinde să depolarizeze celula, are un efect antagonist de feedback negativ, ceva mai târziu, prin legarea la calmodulină și între ele închiderea canalului și eliminarea stimulului depolarizant, chiar dacă stimulul mirositor persistă . Aceasta se numește potrivire senzor.

Calmodulina în plante

Plantele răspund, de asemenea, la diferențele în concentrația intracelulară a ionilor de calciu cu ajutorul proteinei calmoduline. În aceste organisme, calmodulinele au multe caracteristici structurale și funcționale cu omologii lor de animale și drojdie, deși diferă în unele aspecte funcționale.

De exemplu, calmodulina din plante se leagă de secvențe peptide scurte din proteinele lor țintă, inducând modificări structurale care își modifică activitățile ca răspuns la variațiile interne ale calciului.

În ce măsură controlul calmodulinei procese similare cu cele care apar la animale la plante este încă o problemă.

Referințe

1. Brenner B: Musculatur, în: Fiziologie, ediția a 6-a; R Klinke și colab. (Eds). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
2. Ganong WF: Bazele celulare și moleculare ale fiziologiei medicale, în: Review of Physiology Medical, 25 ed. New York, McGraw-Hill Education, 2016.
3. Guyton AC, Hall JE: Introducere în endocrinologie, în: manual de fiziologie medicală, a 13-a ed., AC Guyton, JE Hall (eds). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
4. Kaup UB, Müller F: Olfactorisches System, În: Physiologie, ediția a IV-a; P Deetjen și colab. (Eds). München, Elsevier GmbH, Urban & Fischer, 2005.
5. Korbmacher C, Greger R, Brenner B, Silbernagl S: Die Zelle als Grundbaustein, în: Physiologie, ediția a 6-a; R Klinke și colab. (Eds). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
6. Zielinski, RE (1998). Proteine ​​de legare cu calmodulină și calmodulină la plante. Revizuirea anuală a biologiei plantelor, 49 (1), 697-725.