Beta amiloid (AB) sau beta-amiloid peptidă (ABP) este numele dat peptidelor de 39-43 aminoacizi și între 4-6 kDa în greutate moleculară, care sunt produsul metabolismului proteinei precursoare amiloide (APP) atunci când sunt procesate pe calea amiloidogenă.
Termenul amiloid (asemănător amidonului) se referă la faptul că depozitele acestei proteine seamănă cu granulele de amidon văzute pentru prima dată în țesuturile vegetale de rezervă. Astăzi, termenul este asociat cu peptide și proteine care adoptă o anumită morfologie fibră în sistemul nervos.
Structura peptidei beta amiloide (Lucrări proprii, prin Wikimedia Commons)
ABP corespunde segmentului C-terminal transmembranar al proteinei APP. Gena care codifică APP este localizată pe cromozomul 21 și suferă o splicing alternativă care rezultă în diferite izoforme ale proteinei.
Diferitele variante sau izoforme sunt exprimate în întregul corp. Izoforma predominantă a creierului este cea care nu are domeniul inhibitor de proteină serină.
Cantități mici de ABP joacă un rol important în dezvoltarea neuronală și în reglarea transmiterii colinergice, care este esențială în sistemul nervos central. Abundența sa depinde de un echilibru între sinteza și degradarea sa, care este controlată enzimatic.
O parte importantă a markerilor fiziopatologici ai bolii congenitale și târzii de Alzheimer sunt legate de ABP, în special cu formarea de plăci senile datorită depunerii excesive a acestora în celulele neuronale, formării încurcăturilor sau a încurcăturilor fibrilare și degenerare sinaptică.
Origine
ABP provine din clivajul enzimatic al proteinei precursoare APP, care este exprimată la niveluri ridicate în creier și metabolizată rapid într-o manieră complexă.
Această proteină aparține familiei glicoproteinelor transmembranare de tip 1 și funcția sa pare să acționeze ca receptor vezicular pentru proteina motorie Kinesina I. Este implicată, de asemenea, în reglarea sinapsei, transportului neuronal și a exportului celular de ioni de fier.
Proteina APP este sintetizată în reticulul endoplasmic, este glicozilată și trimisă în complexul Golgi pentru ambalarea sa ulterioară în vezicule de transport care o livrează în membrana plasmatică.
Are un singur domeniu transmembran, un capăt N-terminal lung și o porțiune C-terminal intracelular mică. Este prelucrat enzimatic în două moduri diferite: calea non-amiloidogenă și calea amiloidogenă.
În calea neamiloidogenă, proteina APP este scindată de membrana α- și γ-secretase, care taie un segment solubil și fragmentul transmembranei, eliberând porțiunea C-terminal care este probabil degradată în lizozomi. Se spune că nu este amiloidogen, deoarece nici o secțiune nu dă naștere peptidei ABP complete.
Calea amiloidogenă, prin contrast, implică, de asemenea, acțiunea secvențială a BACE1 β-secretase și complexul γ-secretase, care sunt, de asemenea, proteine integrale ale membranei.
Clivajul indus de a-secretasa eliberează un fragment de proteină cunoscut sub numele de sAPPα de la suprafața celulei, lăsând un segment de mai puțin de 100 de aminoacizi din capătul C introdus în membrană.
Această porțiune de membrană este tăiată de β-secretază, al cărui produs poate fi prelucrat de mai multe ori de complexul γ-secretază, dând naștere la fragmente de lungimi diferite (de la 43 la 51 aminoacizi).
Diferitele peptide îndeplinesc funcții diferite: unele pot fi translocate în nucleu, exercitând un rol de reglare genetică; alții par implicați în transportul colesterolului prin membrană, în timp ce alții participă la formarea de plăci sau aglomerații, toxice pentru activitatea neuronală.
Structura
Secvența de aminoacizi primari ai peptidei AB a fost descoperită în 1984 prin studierea componentelor plăcilor de amiloid de la pacienții cu boala Alzheimer.
Deoarece complexul γ-secretază poate face reduceri promiscu în segmentele eliberate de β-secretază, există o varietate de molecule ABP. Deoarece structura lor nu poate fi cristalizată prin metode comune, se crede că aparțin clasei de proteine intrinsec nestructurate.
Modelele derivate din studiile care folosesc rezonanța magnetică nucleară (RMN) au stabilit că multe dintre peptidele AB au o structură secundară sub forma unei helix-α care poate evolua în forme mai compacte în funcție de mediul în care se găsește.
Întrucât aproximativ 25% din suprafața acestor molecule are un caracter hidrofob puternic, este obișnuit să se observe bobine semi-stabile care duc la conformații pliate β, care joacă un rol fundamental în stările de agregare ale acestor peptide.
Toxicitate
Efectele neurotoxice ale acestor proteine sunt asociate atât cu forme solubile, cât și cu agregate insolubile. Oligomerizarea apare intracelular și conglomeratele mai mari sunt cele mai importante elemente în formarea plăcilor senile și a încurcăturilor neurofibrilare, markeri importanți ai neuropatologiilor precum boala Alzheimer.
Structura fibrelor ABP (Boku wa Kage, prin Wikimedia Commons)
Mutațiile din genele APP, precum și în genele care codifică secretasele implicate în procesarea sa, pot provoca depuneri masive ale peptidei AB, care generează diferite amiloidopatii, inclusiv amiloidopatia olandeză.
A fost evidențiat rolul ABP în eliberarea mediatorilor răspunsului inflamator și a radicalilor liberi care au efecte dăunătoare asupra sistemului nervos central prin declanșarea cascadelor de moarte celulară. De asemenea, provoacă supraaglomerație neuronală, induce stres oxidativ și favorizează activarea celulelor gliale.
Unele forme de peptidă AB determină formarea acidului azotic și influxul excesiv de ioni de calciu în celule prin creșterea expresiei receptorilor de rianodină în neuroni, care în cele din urmă se încheie cu moartea celulelor.
Acumularea sa în vasele de sânge cerebral este cunoscută sub denumirea de angiopatie cerebro-amiloidă și se caracterizează prin a provoca vasoconstricție și pierderea tonusului vascular.
Astfel, în concentrații mari, pe lângă neurotoxicitatea sa, acumularea de ABP slăbește fluxul de sânge al structurii creierului și accelerează o defecțiune neuronală.
Întrucât proteina precursoare ABP este codificată pe cromozomul 21, pacienții cu sindrom Down (care au trisomie pe acest cromozom), dacă ajung la vârste înaintate, sunt mai predispuși la boli legate de peptida AB.
Referințe
- Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, JW, Uversky, VN, Glabe, CG (2016). Diferențe structurale între oligomerii beta amiloid. Comunicări de cercetare biochimică și biofizică, 477 (4), 700–705.
- Cheignon, C., Tomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). Stresul oxidativ și peptida beta amiloidă în boala Alzheimer. Redox Biology, 14, 450–464.
- Chen, GF, Xu, TH, Yan, Y., Zhou, YR, Jiang, Y., Melcher, K., & Xu, HE (2017). Beta amiloid: structură, biologie și dezvoltare terapeutică bazată pe structură. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205–1235.
- Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., García, M., Morato, E., & Mayor, F. (1993). Patologia celulară asociată cu depozitele de amiloid B la persoanele în vârstă nedemanțate. Neuropatologie Neurobiologie aplicată, 19, 261-268.
- Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., … Schmidt, A. (1996). RAGE și neurotoxicitatea peptidei amiloide beta în boala Alzheimer. Nature, 382, 685-691.
- Hamley, IW (2012). Peptida amiloidă beta: rolul de perspectivă al unui chimist în Alzheimer și fibrilare. Recenzii chimice, 112 (10), 5147-5192.
- Hardy, J., & Higgins, G. (1992). Boala Alzheimer: Ipoteza cascadei amiloide. Știință, 256 (5054), 184-185.
- Menéndez, S., Padrón, N., & Llibre, J. (2002). Peptida beta amiloidă, proteina TAU și boala Alzheimer. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253–261.
- Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., & Mahmoudi, J. (2014). Amiloid beta: un factor crucial în boala Alzheimer. Principiile și practicile medicale, 24 (1), 1-10.
- Selkoe, DJ (2001). Curățarea teciurilor amiloide ale creierului. Neuron, 32, 177-180.
- Yao, ZX și Papadopoulos, V. (2002). Funcția beta-amiloidului în transportul colesterolului: un plumb către neurotoxicitate. Jurnalul FASEB, 16 (12), 1677-1679.