Tenecteplase este un activator tisular al plasminogenului (tPA) sintetizat de industria farmaceutică prin tehnici ADN recombinant aplicate într - o linie de celule derivate din celule ovariene de hamster chinezesc.
Procesul de coagulare a sângelui, care se încheie cu formarea unui tromb și retragerea cheagului, este continuată cu o fază numită fibrinoliză. Această fază se caracterizează prin dizolvarea trombului prin fragmentarea polimerului de fibrină în peptide mai mici și mai solubile și prin recanalizarea vasului sau vaselor, unde a avut loc coagularea.
Rezumatul procesului fibrinolitic (Sursa: Jfdwolff la en.wikipedia / CC BY-SA (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/) prin Wikimedia Commons)
Acest proces fibrinolitic necesită participarea unei proteine din sânge din grupul globulinelor plasmatice numite plasminogen sau profibrinolizină, de aproximativ 81 kDa, sintetizate în ficat și prezente în mod normal în sângele circulant. Acest plasminogen devine prins în timpul coagulării între rețelele de fibrină care alcătuiesc trombul.
Plasminogenul în sine nu are nicio acțiune fibrinolitică, acțiune care apare numai atunci când molecula inițială este activată și transformată în plasmină sau fibrinolizină, care este o serin protează foarte asemănătoare cu tripsina, care este cea mai importantă enzimă proteolitică digestivă în secreție. pancreatic.
Plasminul are o afinitate ridicată pentru fibrină, care se descompune în mici peptide solubile, care la rândul lor inhibă acțiunea trombinei și producerea ulterioară de mai multă fibrină. De asemenea, exercită o acțiune proteolitică asupra fibrinogenului, protrombinei și factorilor de coagulare V, VIII, IX, XI și XII, ceea ce reduce și capacitatea de coagulare a sângelui.
Din acest tabel, se poate deduce că plasmina influențează procesele de coagulare a sângelui în două moduri, deoarece pe de o parte produce dizolvarea trombului prin acțiunea sa fibrinolitică, iar pe de altă parte interferează cu coagularea prin acțiunea sa proteolitică. asupra factorilor cheie ai procesului de coagulare.
Pentru ce este tenecteplasa?
Activarea plasminogenului are loc prin acțiunea individuală sau combinată a unui set de substanțe care se numesc generic activatori plasminogeni și care, în funcție de originea lor, sunt grupate în activatori plasminogeni: sânge, urinar, țesut și din microorganisme .
Fiind un activator plasminogen al țesutului care îl transformă în plasmină, iar plasmina fiind agentul fibrinolitic prin excelență, deoarece tenecteplasa este utilizată pentru fibrinoliza terapeutică în infarct miocardic acut, accidente cerebrovasculare tromboembolice și tromboembolism pulmonar.
Structura moleculei
Tenecteplasa este o glicoproteină care are 527 aminoacizi în structura sa primară și în care se disting două domenii de bază, unul numit domeniul kringle și celălalt corespunzător domeniului proteazei.
Domeniul kringle este o zonă a proteinei care se pliază în bucle mari care sunt stabilizate prin legături disulfură. Acest tip de domeniu este foarte important, deoarece permite interacțiunile proteină-proteină care apar cu factori de coagulare a sângelui și își primește numele de la un tort scandinav a cărui formă seamănă.
Domeniul proteazei este aria moleculei care are activitatea proteolitică care conferă enzimei funcția sa activatoare.
Structura moleculei este foarte asemănătoare cu cea a tPA-ului uman uman, cu toate acestea, tehnologia ADN recombinantă a permis introducerea unor modificări în ADN-ul complementar (ADNc) care asigură proteina codificată în ea cu unele avantaje terapeutice.
Respectivele modificări includ substituția treoninei la poziția 103 cu asparagina și asparagina 117 cu glutamină, modificări care sunt situate în domeniul kringle; în timp ce în domeniul proteazei s-a realizat un ansamblu tetra-alanin în intervalul pozițional 296-299.
Mecanism de acțiune
Mecanismul de acțiune al tenecteplasei este similar cu cel al tPA naturale. Odată format trombul, plasminogenul în forma sa inactivă se leagă de fibrină fără a exercita o acțiune proteolitică asupra acestuia.
TPA produsă de celulele endoteliale se leagă de fibrină, dobândind astfel proprietatea sa de activare a plasminogenului în plasmină, o substanță care declanșează fibrinoliza.
Structura plasminogenului (Sursa: Jcwhizz / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) prin Wikimedia Commons)
Modificările produse în molecula de tPA și încorporate în tenecteplază fac acțiunea de activare a acestei substanțe asupra plasminogenului mai sensibilă la prezența fibrinei. Specificitatea fibrinei care își limitează acțiunea la situsurile trombului și reduce activarea plasminogenă sistemică și degradarea rezultată a fibrinogenului plasmatic.
Prezentare
Doza sau potența substanței este exprimată în mg și în unități (U) de tenecteplază. Unitățile reprezintă un standard de referință specific pentru medicament și nu este comparabilă cu unitățile altor agenți trombolitici. Un mg este egal cu 200 de unități (U).
O formă comercială este Metalyse , care vine în două prezentări, fiecare având un flacon cu produsul sub formă de pulbere albă și o seringă preumplută cu solventul, limpede și incolor, pentru reconstituire.
În unul dintre ele flaconul conține 8000 de unități (40 mg) și seringa 8 ml de solvent. În cealaltă, flaconul conține 10.000 U (50 mg) și seringa 10 ml. În ambele cazuri, după ce soluția a fost reconstituită adăugând conținutul seringii în flaconul corespunzător, aceasta va conține 1000 de unități (5 mg) pentru fiecare ml și va părea limpede și incoloră sau ușor galbenă.
Doza
Tratamentul cu tenecteplază trebuie început cât mai repede posibil, în termen de 6 ore de la debutul simptomelor. Datorită riscurilor implicite de sângerare sau hemoragie, acesta trebuie prescris de către medici cu experiență în tratamentul trombolitic și în instituții cu mijloace de a monitoriza și contracara acest tip de reacții adverse.
Imagine de HeungSoon pe www.pixabay.com
Doza de substanță trebuie să se bazeze pe greutatea corporală, cu o doză minimă de 6000 de unități, echivalentă cu 30 mg dizolvată într-un volum de 6 ml soluție reconstituită, care trebuie administrat la pacienții cu greutate corporală sub 60 kg.
Doza maximă este de 10.000 U (50 mg / 10 ml soluție) rezervată pacienților cu greutate corporală de 90 kg și mai mult.
Programul de dozare pentru pacienții ale căror greutăți sunt cuprinse între 60 și sub 90 kg este următorul:
- ≥ 60 până la <70 = 7000 U (35 mg / 7 ml)
- ≥ 70 până la <80 = 8000 U (40 mg / 8 ml)
- ≥ 80 până la <90 = 9000 U (45 mg / 9 ml)
Doza necesară trebuie administrată ca un bolus intravenos unic și pe o perioadă de aproximativ 10 secunde. Poate fi administrat printr-un circuit intravenos conectat anterior și prin care se trece o soluție fiziologică de 0,9% clorură de sodiu (9 mg / ml).
Medicamentul este incompatibil cu soluțiile de glucoză și, deși, în conformitate cu criteriile terapeutice actuale, tratamentul antitrombotic adjuvant care ar putea include agenți antiplachetare și anticoagulante trebuie administrat în paralel, nu trebuie adăugat alte medicamente la soluția injectabilă de tenecteplază.
Referințe
- Balsera, EC, Palomino, M. Á. P., Ordoñez, JM, Caler, CL, Paredes, TG și García, GQ (2011). Eficacitatea și siguranța alteplasei tenecteplază în fibrinoliza sindromului coronarian acut cu elevație ST. Cardiocore, 46 (4), 150-154.
- Bauer C și Walzog B: Blut: ein Flüssiges Organsystem, în: Physiologie, ediția a 6-a; R Klinke și colab. (Eds). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
- Fatovich, DM, Dobb, GJ și & Clugston, RA (2004). Un studiu pilot randomizat de tromboliză în stop cardiac (procesul TICA). Resuscitare, 61 (3), 309-313.
- Guyton AC, Hall JE: Hemostasis and Blood Coagulation, în: manual de fiziologie medicală, a 13-a ed., AC Guyton, JE Hall (eds). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
- Haley Jr, EC, Lyden, PD, Johnston, KC, Hemmen, TM și TNK în investigatorii de accident vascular cerebral. (2005). Un studiu pilot de escaladare a dozei de tenecteplază în AVC ischemic acut. Accident vascular cerebral, 36 (3), 607-612.
- Jelkman W: Blut, în: Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31 ed., RF Schmidt et al (eds). Heidelberg, Springer Medizin Verlag, 2010.