BOLI MITOCONDRIALE: SIMPTOME, CAUZE, TRATAMENTE - NEUROPSIHOLOGIE - 2025

De boli mitocondriale sunt un grup eterogen de tulburări care apar ca un rezultat al lantului respirator disfunctie mitocondriala. Ele sunt rezultatul mutațiilor spontane sau moștenite, fie în ADN-ul mitocondrial, fie în ADN-ul nuclear.

Aceste mutații duc la funcții modificate ale proteinelor sau moleculelor de ARN (acid ribonucleic) care rezidă în mod normal în mitocondrii. Lanțul respirator mitocondrial este compus din cinci complexe (I, II, III, IV și V) și două molecule care acționează ca o legătură; coenzima Q și citocromul c.

mitocondriile

Gama largă de modificări ale metabolismului oxidativ mitocondrial, condiții eterogene incluse sub denumirea de boli mitocondriale. Dar, pentru a înțelege mai bine în ce constă aceste tulburări, trebuie să știm în ce constă mitocondriile.

Relația bolii mitocondriale-mitocondriale

Mitocondriile sunt organele citoplasmatice implicate în fosforilarea oxidativă. Ei sunt responsabili pentru crearea a peste 90% din energia necesară organismului pentru a susține viața și pentru a sprijini creșterea.

Când mitocondriile nu reușesc, din interiorul celulei se generează din ce în ce mai puțină energie provocând deteriorarea celulelor și chiar moartea celulelor. Dacă acest proces se repetă în tot corpul, sistemele complete încep să eșueze, iar viața persoanei care o suferă poate fi grav compromisă.

Boala afectează mai ales copiii, dar debutul bolii la adulți devine din ce în ce mai frecvent.

Se știe că fiecare celulă umană conține mii de copii de ADN mitocondrial. La naștere, acestea sunt de obicei toate identice, ceea ce se numește homoplasmie. În schimb, indivizii cu tulburări mitocondriale pot adăposti un amestec de ADN mitocondrial de tip sălbatic și mutat în fiecare celulă, care se numește heteroplasmie.

În timp ce unele afecțiuni mitocondriale afectează doar un singur organ, multe alte tulburări mitocondriale implică mai multe sisteme de organe și au adesea caracteristici neurologice și miopatice. Tulburările mitocondriale pot apărea la orice vârstă.

răspândire

În ceea ce privește prevalența, tulburările mitocondriale sunt mai frecvente decât s-a crezut anterior, până la punctul de a fi una dintre cele mai frecvente tulburări metabolice moștenite.

Pe baza datelor disponibile, o estimare conservatoare a prevalenței bolilor mitocondriale este de 11,5 la 100.000 de populații.

Cele mai frecvente boli mitocondriale

Deoarece mitocondriile îndeplinesc atât de multe funcții diferite în diferite țesuturi, există literalmente sute de boli mitocondriale. Fiecare tulburare produce un spectru de simptome și semne care pot fi confuze pentru pacienți și clinicieni în primele etape ale diagnosticului.

Datorită interacțiunii complexe dintre sutele de gene și celule, care trebuie să coopereze pentru ca mașinile noastre metabolice să funcționeze fără probleme, este un semn distinctiv al bolilor mitocondriale, că mutațiile ADN mitocondriale identice pot produce boli non-identice.

Astfel, unele dintre cele mai frecvente sindroame și semne ale patologiei mitocondriale sunt următoarele:

• Sindromul Alpers-Huttenlocher: se caracterizează prin hipotonie, convulsii și insuficiență hepatică.
• Sindromul de neuropatie ataxică: caracterizat prin epilepsie, disartrie și / sau miopatie.
• Oftalmoplegia cronică progresivă cronică (CPEO): Se prezintă cu oftalmoplegia externă, ptoză bilaterală și miopatie proximală ușoară.
• Sindromul Kearns-Sayre (KSS): oftalmoplegie externă progresivă care începe înainte de vârsta de 20 de ani, retinopatie pigmentară, ataxie, miopatie, disfagie, diabet zaharat, hipoparatiroidism, demență.
• Sindromul Pearson: anemie sideroblastică în copilărie, panitopenie, insuficiență pancreatică exocrină, defecte tubulare renale.
• Miopatie infantilă și acidoză lactică: Ipotonia în primul an de viață, dificultăți de hrănire și respirație. Forma fatală ar putea fi asociată cu cardiomiopatie și / sau sindrom Toni-Fanconi-Debre.
• Sindromul Leigh: semne ale encefalopatiei cerebeloase și a trunchiului cerebral de debut infantil, istoric matern al bolii neurologice sau sindromul Leigh.
• Sindromul de epuizare a ADN mitocondrial (MDS): Debut în copilărie și caracterizat prin slăbiciune musculară și / sau insuficiență hepatică.
• Slăbiciune neurogenă cu ataxia și rinitele pigmentare (NARP): neuropatie periferică cu debut adult sau târziu în copilărie, ataxie, retinopatie pigmentară.
• Encefalomiopatia mitocondrială cu acidoză lactică și episoade de accident vascular cerebral (Sindromul MELAS): Episoade care simulează accidente cerebrovasculare înainte de vârsta de 40 de ani, convulsii și / sau demență și acidoză lactică.
• Miopatie mioclonică epileptică cu ataxie senzorială (MEMSA): caracterizată prin miopatie, convulsii și ataxie cerebeloasă.
• Epilepsie mioclonică cu fibre roșii zdrobite (Merrf ): Mioclonus, convulsii, ataxie cerebeloasă, miopatie, demență, atrofie optică și spasticitate.
• Encefalopatie neurogastrointestinală mitrocondrială (MNGIE): Debut înainte de vârsta de 20 de ani, oftalmoplegie externă progresivă, ptoză, slăbiciune a membrelor și probleme digestive, printre altele.
• Neuropatie optică ereditară Leber (Lhon): insuficiență vizuală nedureroasă subacută bilaterală. Vârsta medie de debut la 24 de ani. Mai multă prevalență la femei decât la bărbați cu un raport de 4: 1. Caracterizată prin distonie și sindroame de preexcitare cardiacă.

Simptome

Simptomele bolilor mitocondriale sunt foarte variate și depind de locul unde se află lezarea, printre altele.

Unele afecțiuni mitocondriale afectează un singur organ, dar majoritatea implică mai multe sisteme. Prin urmare, cele mai frecvente simptome generale ale bolii mitocondriale includ:

• Defect de creștere
• Retard psihomotor
• Ptoza pleoapelor
• Oftalmoplegia externă
• Tulburări oculare
• Miopatie proximala
• Intoleranță la exercițiu
• Hipotonie centrală sau periferică
• cardiomiopatia
• Surditate senzorială,
• Atrofie optică
• Retinopatie pigmentară
• Diabetul Mellitus
• Tulburări gastrointestinale
• Sindromul de malabsorbție
• Tulburări endocrine
• Tulburări hematologice

Simptomele legate de sistemul nervos central fluctuează frecvent și includ:

• encefalopatie
• convulsii
• Demenţă
• Migrenă
• Episoade de tip accident vascular cerebral
• ataxie
• spasticitate

cauze

Tulburările mitocondriale pot fi cauzate de defecte în ADN-ul nuclear sau ADN-ul mitocondrial. Defectele genetice nucleare pot fi moștenite într-un mod autosomal dominant sau autosomal recesiv. Defectele ADN mitocondriale sunt transmise prin moștenire maternă.

Ștergerea ADN-ului mitocondrial are loc, în general, de novo și, prin urmare, provoacă boală doar într-un singur membru al familiei.

Tatăl unui individ afectat nu prezintă riscul pentru varianta patogenă a ADN-ului mitocondrial, dar mama unui individ afectat are, în general, varianta patogenă mitocondrială și poate avea sau nu simptome.

Diagnosticul bolilor mitocondriale

Cu peste 1.000 de gene nucleare care codifică proteinele mitocondriale, diagnosticul molecular poate fi provocator.

Din acest motiv, diagnosticul bolilor mitocondriale se bazează pe suspiciunea clinică, sugerată de datele din anamneză, examenul fizic și rezultatele examinărilor complementare generale. Ulterior, sunt efectuate teste specifice pentru disfuncția mitocondrială.

Examenele necesare, de obicei, în procesul studierii bolii includ:

• Examenul Fundus care vă permite să priviți în interiorul globului ocular pentru a diagnostica boala.
• Electroencefalografie (EEG).
• Potențiale evocate auditive, potențiale somatosenzoriale și potențiale evocate vizual.
• Electromiograma (EMG).
• Studiul electroneurografic, precum și testele de neuroimagistică, cum ar fi CT cerebral și, în special, imagistica prin rezonanță magnetică a creierului (IRM), RMN spectroscopic pot fi foarte utile.

De exemplu, semnalele hiperintense bilaterale din nucleele bazale s-au dovedit a fi tipice sindromului Leigh.

Leziunile asemănătoare infarctului în emisferele cerebrale posterioare sunt prezente în sindromul MELAS, în timp ce semnalele anormale difuz de la substanța albă cerebrală sunt vizualizate în sindromul Kearn-Sayre.

Calcificările ganglionilor bazali sunt frecvente în sindromul MELAS și Kearn-Sayre.

Studiu metabolic inițial

Un studiu metabolic inițial este, de asemenea, de obicei efectuat pentru a efectua ulterior teste de confirmare de diagnostic, cum ar fi studii morfologice și histoenzimatice, microscopie electronică, studiu biochimic și studiu genetic, care au ca scop demonstrarea modificărilor ADN-ului mitocondrial și, în viitor, și ADN-ului nuclear.

Studiu genetic

În ceea ce privește studiul genetic, s-a constatat că la unii indivizi, tabloul clinic este caracteristic unei afecțiuni mitocondriale specifice, iar diagnosticul poate fi confirmat prin identificarea unei variante patogene a ADN-ului mitocondrial.

În schimb, la majoritatea indivizilor, nu este cazul și este necesară o abordare mai structurată, studiind totul, de la istoricul familial, teste de sânge și / sau concentrație de lactat de lichid cefalorahidian până la studii de neuroimagistică, evaluare cardiacă, și testarea genetică moleculară.

Studii clinice

În cele din urmă, la mulți indivizi la care testarea genetică moleculară nu oferă prea multe informații sau nu poate confirma un diagnostic, se pot efectua o serie de studii clinice diferite, cum ar fi o biopsie musculară pentru funcția lanțului respirator.

Tratament

Nu există un tratament curativ specific pentru bolile mitocondriale. Tratamentul bolii mitocondriale este în mare măsură de susținere, paliativ și poate include diagnosticul precoce și tratamentul diabetului zaharat, ritmului cardiac, corectarea ptozei, înlocuirea lentilelor intraoculare pentru cataractă și implantarea cohleară pentru pierdere auditivă senzorială.

Măsuri generale

Măsurile generale includ:

1. Evitarea stresului termic (febră sau temperaturi scăzute)
2. Evitați exercițiile fizice intense. Cu toate acestea, exercițiile aerobe pot îmbunătăți capacitatea de energie musculară.
3. Evitarea medicamentelor care deprimă lanțul respirator mitocondrial (fenitoină, barbiturice), precum și inhibitori ai sintezei proteinei mitocondriale (cloramfenicol, tetracicline) sau a metabolismului carnitinei (acidul valproic).

Măsuri farmacologice

Printre măsurile farmacologice se numără:

• Coenzima Q10 (ubiquinona): antioxidant puternic care transferă electronii din complexele I și II în citocromul C.
• Idebenone: similar cu CoQ10. Traversează bariera sânge-creier și are putere antioxidantă.
• Vitamine: ca riboflavina și succinatul de sodiu. Tratamentul cu vitamina K și C îmbunătățește fosforilarea oxidativă. În unele modificări ale lanțului respirator mitocondrial, observații izolate de îmbunătățire clinică au fost raportate prin administrarea de tiamină, niacinamidă și riboflavină, deoarece acționează ca cofactori în lanțul de transport mitronondrial de electroni. Acidul lipoic poate fi de asemenea eficient prin creșterea sintezei celulare de ATP și facilitarea utilizării și oxidării glucozei.
• Corticosteroizi și inhibitori de monoaminoxidază: pot fi eficienți, deoarece inhibă peroxidarea și protejează membranele.
• L-carnitină: îmbunătățește slăbiciunea musculară, cardiomiopatie și ocazional encefalopatie.
• L-triptofan: poate îmbunătăți ocazional mioclonul și ventilația la unii pacienți cu MERRF.
• Dicloroacetat de sodiu: inhibă sinteza hepatică a glucozei și stimulează utilizarea acesteia de către țesuturile periferice, îmbunătățind metabolismul oxidativ al creierului. Trebuie utilizat în asociere cu tiamina.

prognoză

Bolile mitocondriale constituie, în mod normal, procese degenerative, deși, în anumite cazuri, pot avea un curs staționar cronic, sub formă de manifestări neurologice recurente și chiar prezintă o îmbunătățire spontană până la recuperare, așa cum apare cu deficiența benignă de COX.

Prognosticul este de obicei mai bun în forme miopatice pure decât cele encefalopate. Boala la copii este de obicei mai agresivă decât la persoanele la care se manifestă ca adulți.

Tratamentul în general nu realizează mai mult decât o încetinire a procesului natural, cu unele excepții, printre care se numără procesele primare de deficiență în CoQ10 sau carnitină.

Referințe

1. Chinnery, PF (2014). Prezentare generală a tulburărilor mitocondriale. Recenzii despre gene,
2. Arpa, J., Cruz-Martinez, A., Campos, Y., Gutierrez-Molina, M., și colab. (2003). Prevalența și evoluția bolilor mitocondriale: un studiu realizat pe 50 de pacienți. Nervul muscular, 28, 690–695.
3. Eirís, J., Gómez, C., Blanco, MO & Castro, M. (2008). Boli mitocondriale. Protocoale terapeutice de diagnostic ale AEP: Neurologie pediatrică, 15, 105-112.