BOALA CANAVAN: SIMPTOME, CAUZE, TRATAMENTE - NEUROPSIHOLOGIE - 2025

Boala Canavan este o boala genetica rara care se produce deoarece celulele nervoase din creier sunt deteriorate și în imposibilitatea de a comunica unii cu celălalt . Această boală este prezentă în orice societate și grup etnic, deși este mult mai frecventă în populația evreiască Ashkenazi și descendenții acestora, unde 1 din 6.400-13.000 de persoane sunt afectate. Prevalența la nivel mondial nu este cunoscută.

Această boală se află în grupul leucodistrofiilor. Această categorie cuprinde toate tulburările genetice în care teaca de mielină care înconjoară axonii neuronilor este deteriorată și, prin urmare, există o comunicare slabă între neuroni.

Cea mai frecventă și, în același timp, cea mai gravă formă a acestei boli este neonatală sau infantilă. Această formă de boală Canavan afectează copiii nou-născuți sau în primii ani de viață.

Copiii care suferă de această boală nu prezintă probleme în primele luni de viață, dar încep să înflorească între 3 și 5 luni. Principalele simptome se datorează deficitului de dezvoltare, unde copiii au probleme motorii care îi împiedică să se întoarcă, să întoarcă capul sau să stea fără niciun sprijin.

Alte simptome comune sunt slăbiciunea musculară (hipotonie), dezvoltarea anormală a capului (macrocefalie) și iritabilitatea. Într-o măsură mai mică, pot avea și probleme de mâncare, convulsii și probleme de somn.

O altă formă mai puțin obișnuită este boala Canavan care începe în copilărie mijlocie sau adolescență. Copiii și adolescenții cu această boală au probleme cu dezvoltarea limbajului și abilități motorii, dar aceste probleme sunt adesea atât de ușoare încât nu sunt identificate ca simptome ale bolii Canavan.

Speranța de viață a persoanelor cu boala Canavan este foarte eterogenă, variind remarcabil în funcție de momentul debutului bolii.

Copiii care suferă de forma neonatală sau infantilă trăiesc de obicei doar câțiva ani, deși unii ajung la adolescență și foarte puțini până la vârsta adultă. În timp ce cei care suferă de forma juvenilă au o speranță de viață normală.

Simptome

Există două forme bine diferențiate ale bolii Canavan: debutul nou-născut sau infantil și debutul în copilărie mijlocie sau adolescență.

Debut neonatal sau sugar

Simptomele bolii Canavan de la nou-născut sau la începutul copilului sunt foarte severe, de obicei nu se observă până la vârsta de 3-50 de luni și includ macrocefalie, pierderea controlului motor al capului și deficiențe de dezvoltare. Deficitele de dezvoltare devin mai evidente pe măsură ce copilul îmbătrânește.

Cele mai severe simptome sunt cele legate de probleme motorii, deoarece copiii nu sunt în stare să stea sau să se ridice fără sprijin, mers sau vorbă. Când îmbătrânesc, hipotonia poate duce la spasticitate.

Deși au toate aceste probleme motorii, pot învăța să interacționeze social, să zâmbească, să indice spre obiecte …

Unii copii suferă, de asemenea, de atrofie optică, care provoacă probleme vizuale, deși încă pot identifica vizual obiectele.

Pe măsură ce simptomele cresc, acestea se agravează, cauzând probleme de somn, convulsii și alimentație. Copilul devine total dependent, având nevoie de ajutor pentru a îndeplini orice sarcină.

Speranța de viață a acestor copii este destul de scurtă, majoritatea mor în câțiva ani, deși unii trăiesc până la adolescență sau la vârsta adultă.

Copilărie mijlocie sau adolescență

Boala Canavan cu debut în copilărie mijlocie sau adolescență este mai ușoară decât cea anterioară. Simptomele includ unele dificultăți în dezvoltarea verbală și motorie.

Deși de obicei sunt atât de ușoare încât nu sunt identificate ca simptome ale bolii Canavan, această boală este de obicei diagnosticată după efectuarea unei analize urinare, deoarece unul dintre markeri este concentrația mare de acid N-acetil aspartic (NAA , pentru acronimul său în engleză) în urină.

cauze

Această boală este cauzată de o mutație într-o genă numită ASPA. Această genă este ceea ce controlează enzima aspartoacilază, care este responsabilă de degradarea moleculelor de NAA.

Mutația genei ASPA face ca aspartoacilasa să-și reducă eficacitatea, deci nu va degrada suficient molecule de NAA și va exista o concentrație mare a acestei substanțe. Cu cât această mutație are loc mai devreme, cu atât este mai rău efectele.

Deși funcționarea moleculelor NAA nu este foarte bine înțeleasă, se pare că acestea sunt implicate în transportul moleculelor de apă prin neuroni și, excesul acestei substanțe, împiedică formarea mielinei noi și o distruge pe cea existentă. Acest lucru face ca conexiunile dintre neuroni să nu funcționeze corect și creierul nu poate să se dezvolte normal.

Mai mult, această boală poate fi moștenită într-un mod recesiv autosomal. Deci, dacă fiecare membru al cuplului este un purtător al variantei patogene a genei ASPA și decid să aibă un copil, este probabil să:

• Copilul are boala în 25% din cazuri.
• Copilul este un purtător în 50% din cazuri, dar nu are probleme.
• Copilul nu este chiar un purtător de 25%.

Este foarte important ca indivizii aparținând populației expuse riscului, în acest caz descendenții evreilor Ashkenazi, să fie supuși unei analize genetice pentru a verifica dacă poartă gena ASPA înainte de a avea un copil.

Tratament

Tratamentul depinde de forma bolii și de simptomele pe care le prezintă fiecare individ.

Tratament pentru boala Canavan neonatală sau infantilă

În prezent, nu există leac pentru boala Canavan, astfel că terapiile disponibile se concentrează pe îmbunătățirea calității vieții pacientului prin sprijinirea, hrănirea și hidratarea și prevenirea și tratarea infecțiilor.

Este recomandat ca copiii să primească tratament fizioterapeutic pentru a-și îmbunătăți postura și abilitățile motorii, pentru a evita și trata contracturile și problemele musculare, cum ar fi ulcerul sub presiune. De asemenea, pot participa la programe terapeutice și educaționale pentru a-și îmbunătăți abilitățile de comunicare.

Tratamentul medicamentos include antiepileptice (AED) în cazul în care copilul are convulsii, acetazolamidă (nume de ^marcă Diamox ^® ) pentru a reduce presiunea intracraniană și injecții cu toxină botulinică (Botox ^® ) pentru a trata spasticitatea dacă este prezent.

Este necesar să efectuați o monitorizare la fiecare 6 luni pentru a verifica în ce stare se află copilul și cum decurge dezvoltarea lui.

Tratament pentru boala Canavan din copilărie mijlocie sau adolescență

Persoanele care suferă de această formă a bolii prezintă simptome mult mai ușoare, așa că, de obicei, au nevoie doar de terapie pentru a-și îmbunătăți limba sau programele educaționale speciale. Nu au nevoie de medicamente.

Se recomandă monitorizarea anuală a stării copilului.

Noile terapii de tratament

Eficacitatea altor terapii este în prezent studiată atât la om, cât și la modelele animale.

Studii umane

- Vector non viral

Eficacitatea unui transplant genetic la creierul copiilor cu boala Canavan este investigată, folosind un vector non-viral.

Primele rezultate arată că acest tip de transplant este bine tolerat de copii și provoacă unele modificări biochimice, radiologice și metabolice, dar nu este util pentru a vindeca boala, astfel încât testele sunt în continuare efectuate (Leone și colab. 2000, Janson et al. până în 2002).

- Vector VAAV2

McPhee și colab. (2006) efectuează un studiu în care gena ASPA sănătoasă este transplantată în diferite locuri din corpul copiilor, folosind AAV2 ca vector. La una dintre testele la care au participat 10 copii voluntari. În 3 dintre ei, transplantul a funcționat și și-a neutralizat anticorpii, dar niciunul dintre copii nu s-a îmbunătățit.

- citrat de litiu

Citratul de litiu poate reduce nivelul concentrației de NAA în creier, motiv pentru care Assadi și colab. (2010) a decis să efectueze un experiment în care au administrat citrat de litiu la 6 persoane cu boala Canavan timp de 60 de zile.

Concentrațiile NAA au fost găsite în ganglionii bazali și în materia albă a lobului frontal, deși nu s-au găsit îmbunătățiri clinice.

- Tercetat de glicerol

Lipsa enzimelor de aspartoacilază duce la niveluri scăzute de acetat în creier, astfel încât Mahavarao și echipa sa (2009) au decis să dea triacetatul de glicerol la doi pacienți cu boală Canaval pentru a-și ridica nivelul de acetat și a vedea dacă acest lucru a crescut de asemenea, niveluri de aspartoacilază.

Compusul a fost bine tolerat de pacienți, deși nu s-au găsit îmbunătățiri clinice. În prezent, efectuează studii care administrează o cantitate mai mare de triacetat de glicerol.

Studii la animale

Unul dintre modurile de a crea modele animale care reprezintă o boală este de a crea animale knock-out. Aceste animale, de obicei șoareci, sunt modificate genetic pentru a îndepărta sau modifica gena modificată în boală. În acest caz, gena modificată este gena ASPA.

Modelele animale sunt utilizate pentru a înțelege mai bine boala, pentru a studia corelația biologică și pentru a verifica eficacitatea noilor tratamente.

Matalon și colab. (2003) au folosit șoareci knockout pentru a testa eficacitatea terapiei genice cu AAV2 ca vector. Ei au descoperit că au avut loc îmbunătățiri în teci de mielină, dar numai în unele părți, nu în întregul creier.

Echipa Surendran, în colaborare cu Genzyme Corporation (2004), a testat un tratament cu transplant de celule stem. Ei au descoperit că oligodendrocite noi au fost produse, dar nu suficient pentru a restabili toate teci de mielină.

O altă echipă a testat o terapie care a constat în înlocuirea enzimelor defuncționale ale aspartoaciclasei cu altele noi care au fost injectate în peritoneul șoarecilor knockout.

Rezultatele pe termen scurt au arătat că enzimele au putut să treacă de bariera sânge-creier (atingându-și obiectivul) și au fost capabili să scadă semnificativ nivelul de NAA în creier. Deși aceste rezultate sunt promițătoare, este necesar un studiu longitudinal pentru a verifica efectele pe termen lung (Zano și colab., 2011).

Diagnostic

Primele semne care avertizează medicii că ceva nu este în regulă sunt cele fizice, în special hipotonie și macrocefalie.

În mod normal, dacă se observă aceste semne, la copil se efectuează, de obicei, un studiu de neurouimagistică pentru a verifica semne de leucodistrofie, cum ar fi densitatea mai mică a substanței albe. Este de remarcat faptul că acest test este mai puțin eficient la copiii cu boala Canavan care începe în copilărie mijlocie sau adolescență.

Odată ce s-a constatat că leucodistrofia copilului are alte teste specifice pentru a exclude alte boli, acestea includ:

• Verificați nivelurile NAA cu:
  • Analiza urinei.
  • Analiza lichidului amniotic (dacă copilul nu s-a născut încă).
• Verificați activitatea enzimelor de aspartat aciclase prin:
  • Culturi de celule ale pielii pentru a verifica nivelurile de fibroblast (deși acest test nu este de încredere).
  • Nivelurile acestei enzime în globulele albe din sânge și trombocite.
  • Amniocite (celulă fetală) dacă copilul nu s-a născut încă.

Ultimul pas pentru confirmarea bolii ar fi efectuarea unui studiu genetic după cum urmează:

1. Se verifică dacă există unele dintre variantele patogene ale genei ASPA (cele mai cunoscute sunt p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter și p.Ala305Glu).
2. Dacă este prezentă doar una din aceste variante sau nu este prezentă niciuna, se efectuează o analiză de secvențiere.
3. Dacă în analiza de secvențare nu se găsește o singură variantă sau una, se realizează o analiză de duplicare și ștergere.

Referințe

1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Citrat de litiu reduce excesiv de aspartat N-acetil intra-cerebral în boala Canavan. Eur J Pediatr Neurol. 2010; 14: 354–9.
2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J, Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Camp A , Kolodny E, Samulski J, Leone P.
3. Matalon, R., & Michals-Matalon, K. (2011). Boala Canavan. În R. Pagon, M. Adam și H. Ardinger, GeneReviews (p. Internet). Seattle: Universitatea din Washington.
4. Institutul Național de Sănătate, NIH. (21 iunie 2016). Boala Canavan. Obținut din Genetics Home Reference.
5. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Modificarea aspartoacilazei pentru utilizarea potențială în terapia de substituție enzimatică pentru tratamentul bolii Canavan. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176–80.