DOMENIUL SH2: CARACTERISTICI, STRUCTURĂ ȘI FUNCȚII - BIOLOGIE - 2025

Domeniul SH2 (Src Homology 2) este un domeniu proteic extrem de conservat în evoluție și este prezent în peste 100 de proteine ​​diferite, cea mai proeminentă fiind oncoproteina src, implicată în procesul de transducție a semnalului din celulă.

Funcția de domeniu se leagă de secvențele de tirozină fosforilate pe proteinele țintă; Această uniune declanșează o serie de semnale care reglementează expresia genelor. Acest domeniu a fost găsit și în enzima tirozină fosfatază.

Domeniile SH2 se găsesc în general împreună cu alte domenii care au fost asociate cu căile de transducție a semnalului. Una dintre cele mai frecvente interacțiuni este conexiunea cu domeniile SH2 și SH3, care pare a fi implicat în reglarea interacțiunii cu secvențe bogate în prolină.

Proteinele pot conține un singur domeniu SH2 sau mai multe, precum este cazul proteinei GAP și a subunității p85 a fosfinozitolului 3-kinazei.

Domeniul SH2 a fost studiat pe scară largă de industria farmaceutică pentru a genera medicamente pentru combaterea bolilor precum cancerul, alergiile, bolile autoimune, astmul, SIDA, osteoporoza, printre altele.

caracteristici

Domeniul SH2 este format din aproximativ 100 de aminoacizi conectați la domenii catalitice. Cel mai evident exemplu sunt enzimele tirozin kinazei, care sunt responsabile pentru catalizarea transferului unei grupări fosfat din ATP la reziduurile de aminoacizi tirosinici.

Mai mult, domeniile SH2 au fost raportate în domenii non-catalitice precum crk, grb2 / sem5 și nck.

Domeniile SH2 sunt prezente în eucariote mai mari și s-a sugerat să apară și în drojdie. În ceea ce privește bacteriile, în Escherichia coli a fost raportat un modul care amintește de domeniile SH2.

Proteina src este prima tirozină kinază descoperită, care atunci când este mutată este implicată probabil în reglarea activității kinazei și, de asemenea, în promovarea interacțiunilor acestor proteine ​​cu alte componente din celulă.

După descoperirea domeniilor din proteina scr, domeniul SH2 a fost identificat într-un număr semnificativ de proteine ​​extrem de variate, incluzând proteina tirozin kinazele și factorii de transcripție.

Structura

Structura domeniului SH2 a fost dezvăluită prin utilizarea tehnicilor precum difracția de raze X, cristalografia și RMN (rezonanța magnetică nucleară), găsind modele comune în structura secundară a domeniilor SH2 studiate.

Domeniul SH2 are cinci motive extrem de conservate. Un domeniu generic este alcătuit din foi de bază β cu porțiuni adiacente mici de foi β antiparalele, flancate de două elice α.

Reziduurile de aminoacizi pe o parte a frunzei și în regiunea N-terminală-a sunt implicate în coordonarea legării peptidelor. Cu toate acestea, restul caracteristicilor proteinelor este destul de variabil între domeniile studiate.

În porțiunea terminalului de carbon se găsește un reziduu de izoleucină în a treia poziție și formează un buzunar hidrofob pe suprafața domeniului SH2.

O caracteristică importantă este existența a două regiuni, fiecare cu o anumită funcție. Zona dintre prima helixă α și foaia β este locul de recunoaștere a fosfotrosinei.

De asemenea, regiunea dintre foaia β și elica α a carbonului terminal formează o regiune responsabilă de interacțiunea cu reziduurile de carbon terminale ale fosfotrosinei.

Caracteristici

Funcția domeniului SH2 este recunoașterea stării de fosforilare în reziduurile de aminoacizi tirosinici. Acest fenomen este crucial în transducția semnalului, atunci când o moleculă situată în afara celulei este recunoscută de un receptor pe membrană și prelucrată în interiorul celulei.

Transducția semnalului este un eveniment regulator extrem de important, în care celula răspunde la schimbările din mediul său extracelular. Acest proces are loc datorită transducției semnalelor externe conținute de anumiți mesageri moleculari prin membrana sa.

Fosforilarea tirozinei conduce la activarea secvențială a interacțiunilor proteină-proteină, ceea ce duce la o schimbare a expresiei genice sau o modificare a răspunsului celular.

Proteinele care conțin domenii SH2 sunt implicate în căi de reglementare legate de procesele celulare esențiale, precum reamenajarea citoscheletală, homeostază, răspunsuri imune și dezvoltare.

Evoluţie

Prezența domeniului SH2 a fost raportată în organismul unicelular primitiv Monosiga brevicollis. Se crede că acest domeniu evoluează ca o unitate de semnalizare invariabilă odată cu debutul fosforilării tirozinei.

Se speculează că aranjamentul ancestral al domeniului a servit pentru direcționarea kinazelor către substraturile lor. Astfel, cu o complexitate crescândă în organisme, domeniile SH2 au dobândit noi funcții în cursul evoluției, cum ar fi reglarea alosterică a domeniului catalitic al kinazelor.

Implicații clinice

Limfoproliferativ legat X

Unele domenii SH2 mutate au fost identificate ca cauzând boala. Mutațiile din domeniul SH2 în SAP determină boala limfoproliferativă legată de X, care determină o creștere ridicată a sensibilității la anumiți viruși și, prin urmare, proliferarea necontrolată a celulelor B.

Proliferarea are loc deoarece mutația domeniilor SH2 provoacă eșecuri în căile de semnalizare între celulele B și T. ceea ce duce la infecții virale și creștere necontrolată a celulelor B. Această boală are o rată mare de mortalitate.

Agammaglobulinemia legată de X

În mod similar, mutațiile de structură în domeniul SH2 al proteinei kinaza Bruton sunt responsabile pentru o afecțiune numită agammaglobulinemie.

Această afecțiune este legată de cromozomul X, se caracterizează prin lipsa de celule B și printr-o scădere accentuată a concentrațiilor de imunoglobulină.

Sindromul Noonan

În cele din urmă, mutațiile din regiunea N-terminală a domeniului SH2 în proteina tirozină fosfatază 2 sunt cauza sindromului Noonan.

Această patologie este caracterizată în principal de boli de inimă, de statură scurtă datorită ritmului de creștere mai lent și de anomalii faciale și scheletice. În plus, afecțiunea poate prezenta retardare psihică și psihomotorie într-un sfert din cazurile studiate.

Referințe

1. Berg, JM, Stryer, L., & Tymoczko, JL (2007). Biochimie. Am inversat.
2. Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). Domenii SH2: modulatori ai activității non-receptoare a tirozin kinazei. Opinia actuală în biologia structurală, 19 (6), 643–649.
3. Kurochkina, N. (Ed.). (2015). Domenii Sh: structură, mecanisme și aplicații. Springer.
4. Sawyer, TK (1998). Src omologie - 2 domenii: Structura, mecanismele și descoperirea medicamentului. Peptide Science, 47 (3), 243–261.
5. Schlessinger, J. (1994). Proteine ​​de semnalizare SH2 / SH3. Opinia actuală în domeniul geneticii și dezvoltării, 4 (1), 25-30.