ACIDUL ALENDRONIC: FORMULĂ, STRUCTURĂ, PROPRIETĂȚI ȘI UTILIZĂRI - CHIMIE - 2025

Acidul alendronic este un compus organic care aparține clasificării bifosfonati, în mod specific la a doua generație; Acestea sunt cele care conțin atomi de azot. Acest compus, precum și restul bisfosfonaților, au o analogie structurală ridicată cu pirofosfat anorganic (PPi).

Pirofosfatul anorganic este produsul multor reacții sintetice din organism. Este depozitat în multe țesuturi ale corpului, iar încorporarea sa în oase a fost găsită pentru a regla calcifierea și mineralizarea acestora. Acidul alendronic, la fel ca PPi și bifosfonații, are o afinitate ridicată pentru cristalele de hidroxiapatită din os.

Din acest motiv, este destinat ca un medicament pentru tratamentul bolilor aceluiași, inclusiv osteoporoza. Pe piața farmaceutică este obținut sub denumirea comercială Fosamax sub forma sa ionică (alendronat trihidrat de sodiu), singur sau în combinație cu vitamina D.

Formele de dozare predominante sunt comprimate și comprimate acoperite. Acesta este sintetizat prin încălzirea GABA (4-amino butiric) cu acid orthophosphorous (H ₃ PO ₃ ) sub atmosferă inertă de azot. Se adaugă apoi triclorură de fosfor (PCl ₃ ).

După etapele de adăugare a apei, decolorizarea soluției cu cărbune și diluarea acesteia în metanol, se obține acidul alendronic solid. În cele din urmă, acidul este neutralizat cu NaOH pentru a obține alendronat de sodiu.

Formulă

Formula moleculară condensată a acidului alendronic este C ₄ H ₁₃ NO ₇ P ₂ . Cu toate acestea, singura informație care poate fi extrasă din aceasta este greutatea moleculară a compusului și numărul de nesaturații.

Structura moleculară este necesară în mod necesar pentru a discerne proprietățile fizice și chimice.

Structura

Imaginea superioară arată structura moleculară a alendronatului. Sferele roșii corespund atomilor de oxigen, muștarilor la atomii de fosfor, gri la atomii de carbon, albul la atomii de hidrogen și sfera albastră la azot.

Structura poate fi asimilată unei litere T în zig-zag, plafonul acesteia fiind cheia de ce compusul este considerat bisfosfonat. PPi (O ₃ P ─ O ─ PO ₃ ) este similară plafonului molecular al lui T (O ₃ P ─ C (OH) ─ PO ₃ ), cu singura diferență că atomul central care se alătură grupărilor fosfat pentru Bifosfonații sunt un carbon bisfosfonic.

La rândul său, acest carbon este legat de o grupare hidroxil (-OH). Din acest carbon apare o catenă alchil din trei unități metilen (CH2 ─ ), care se termină cu o grupare amino ( ─ NH ₂ ).

Grupul amino, sau orice substituent care are un atom de azot, este responsabil pentru acest bisfosfonat aparținând celei de-a doua sau a treia generații.

În alendronat, toți hidrogenii acizi (H ⁺ ) au fost administrați în mediu. Fiecare grupă de fosfați eliberează două H ⁺ și, deoarece există două grupuri, un total de patru H ⁺ poate elibera acidul; Din acest motiv are patru constante acide (pka ₁ , pka ₂ , pka ₃ și pka ₄ ).

Dinamism molecular

Lanțul alchil este capabil să rotească legăturile sale unice, conferind flexibilitate și dinamism moleculei. Grupul amino poate face același lucru într-o măsură mai mică. Cu toate acestea, grupările de fosfați pot roti doar legătura P ─ C (ca două piramide rotative).

Pe de altă parte, aceste „piramidele rotative” sunt acceptoare de legături de hidrogen și, atunci când interacționează cu o altă specie sau suprafață moleculară care furnizează acești hidrogeni, încetinesc și determină ancorarea acidului alendronic. Interacțiunile electrostatice (cauzate, de exemplu, de ioni Ca ²⁺ ) au și acest efect.

Între timp, restul T continuă să se miște. Grupul amino, încă liber, interacționează cu mediul care îl înconjoară.

Proprietăți

Acidul alendronic este un solid alb care se topește la 234ºC și apoi se descompune la 235ºC.

Este foarte slab solubil în apă (1mg / L) și are o greutate moleculară de aproximativ 149 g / mol. Această solubilitate crește dacă este în forma sa ionică, alendronat.

Este un compus cu un caracter hidrofil deosebit, deci este insolubil în solvenți organici.

Aplicații

Are aplicații în industria farmaceutică. Este disponibil comercial sub denumirile Binosto (70 mg, comprimate efervescente) și Fosamax (comprimate de 10 mg și comprimate de 70 mg administrate o dată pe săptămână).

Ca medicament non-hormonal, ajută la combaterea osteoporozei la femeile aflate la menopauză. La bărbați acționează asupra bolii Paget, hipocalcemiei, cancerului de sân, cancerului de prostată și a altor boli asociate oaselor. Acest lucru reduce riscul posibilelor fracturi, în special a șoldurilor, încheieturilor și a coloanei vertebrale.

Selectivitatea sa mare față de oase permite reducerea consumului dozelor sale. Din acest motiv, pacienții cu greu trebuie să consume un comprimat săptămânal.

Mecanism de acțiune

Acidul alendronic este ancorat la suprafața cristalelor de hidroxiapatită care alcătuiesc os. Grupul ─ OH de carbon bisfosfonic favorizează interacțiunile dintre acid și calciu. Aceasta are loc preferențial în condiții de remodelare osoasă.

Deoarece oasele nu sunt structuri inerte și statice, ci dinamice, această ancorare exercită un efect asupra celulelor osteoclastului. Aceste celule realizează resorbția osului, în timp ce osteoblastele sunt responsabile de construirea acestuia.

După ce acidul este ancorat la hidroxiapatita, partea superioară a structurii sale - în special grupul -NH _2- inhibă activitatea enzimei farnesil pirofosfatază.

Această enzimă reglează calea acidului mevalonic sintetic și, prin urmare, afectează direct biosinteza colesterolului, a altor steroli și a lipidelor izoprenoide.

Deoarece biosinteza lipidelor este modificată, prenilarea proteinelor este de asemenea inhibată, prin urmare, fără producerea proteinelor lipidice esențiale pentru reînnoirea funcțiilor osteoclastului, acestea ajung să moară (apoptoza osteoclastului).

Ca urmare a celor de mai sus, activitatea osteoclastică scade, iar osteoblastele pot lucra la construcția osului, întărindu-l și crescând densitatea acestuia.

Derivați de acid alendronic

Pentru a obține un derivat, este esențială modificarea structurii moleculare a compusului printr-o serie de reacții chimice. În cazul acidului alendronic, singurele posibile modificări sunt cele ale -NH ₂ și grupări -OH (de carbon bisfosfonic).

Ce modificări? Totul depinde de condițiile de sinteză, de disponibilitatea reactivilor, de scalare, de randamente și de multe alte variabile.

De exemplu, unul dintre hidrogeni poate fi înlocuit cu un grup R ─ C = O, creând noi proprietăți structurale, chimice și fizice în derivați.

Totuși, obiectivul acestor derivați este nimeni altul decât obținerea unui compus cu activitate farmaceutică mai bună și care, în plus, arată mai puține sechele sau efecte secundare nedorite pentru cei care consumă medicamentul.

Referințe

1. Drake, MT, Clarke, BL, & Khosla, S. (2008). Bifosfonați: Mecanism de acțiune și rol în practica clinică. Procesele clinicii Mayo. Clinica Mayo, 83 (9), 1032-1045.
2. Turhanen, PA, & Vepsäläinen, JJ (2006). Sinteza noilor derivați ai acidului (1-alcanoiloxi-4-alcanoilamobutiliden) -1,1-bisfosfonici. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2, 2. doi.org
3. DrugBank. (13 iunie 2005). DrugBank. Preluat la 31 martie 2018, de la: drugbank.ca.
4. Marshall, H. (31 mai 2017). Acid alendronic. Preluat pe 31 martie 2018, de la: netdoctor .com
5. Extract. (2018). Acidul alendronic. Preluat pe 31 martie 2018, de la: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
6. Wikipedia. (28 martie 2018). Acid alendronic. Preluat pe 31 martie 2018, de pe: en.wikipedia.org.