Haploinsufficiency este un operator de transport , în care un individ a unei singure alele dominante exprimă un fenotip anormal necaracteristică acestui fenomen genetic trăsătură. Prin urmare, este o excepție de la relațiile de dominanță / recesivitate clasice.
Într-un fel este diferit de dominația incompletă, deoarece haploinsuficientul nu manifestă nici trăsătura ca intermediară între extremele personajului. Haploinsufficiency rezultă din expresia modificată sau insuficientă a produsului codificat de alela funcțională solitară.
Este, așadar, o afecțiune alelică care poate afecta atât heterozigote, cât și hemizigote la indivizi diploizi. Este un termen medical pentru a defini anumite afecțiuni bazate pe genetică, aproape întotdeauna metabolice. Este, într-o oarecare măsură, o dominare incompletă cu consecințe clinice.
Toți oamenii sunt hemizigoti pentru genele din perechea de cromozomi sexuali. Bărbații, deoarece poartă un singur cromozom X, pe lângă un cromozom Y care nu este omolog cu cel precedent.
Femeile, deoarece chiar și atunci când poartă două copii ale cromozomului X, doar una este funcțională în fiecare celulă a corpului. Cealaltă este inactivată prin tăcerea genelor și, prin urmare, in general genetic inertă.
Cu toate acestea, oamenii nu sunt haploinsuficienți pentru toate genele purtate de cromozomul X. O altă modalitate de a fi hemizigot (non-sexual) pentru o anumită genă este de a deține o alelă specială în locusul specific al unui cromozom și o ștergere a acestuia în perechea omologă.
Haploinsufficiency nu este o mutație. Cu toate acestea, o mutație în gena de interes afectează comportamentul fenotipic într-un heterozigot haploinsuficient, deoarece alela funcțională unică a genei nu este suficientă pentru a determina normalitatea purtătorului său. Haploinsuficiențele sunt în general pleiotropice.
Haploinsuficiență în heterozigote
Trăsăturile monogene sunt determinate de expresia unei singure gene. Acestea sunt cazurile tipice de interacțiune alelică, care în funcție de machiajul genetic al individului va avea o manifestare unică - aproape întotdeauna de toate sau nimic.
Adică homozigotul dominant (AA) și heterozigotul (Aa) vor afișa fenotipul de tip sălbatic (sau „normal”), în timp ce homozigotul recesiv (aa) va afișa fenotipul mutant. Aceasta este ceea ce numim o interacțiune alelică dominantă.
Când dominanța este incompletă, trăsătura heterozigotă este intermediară ca urmare a unei doze genetice scăzute. În heterozigoți haploinsuficienți, o astfel de dozare slabă nu permite funcția pe care produsul genic ar trebui să o îndeplinească într-un mod normal.
Acest individ va arăta fenotipul heterozigozității sale pentru această genă ca boală. Multe boli autosomale dominante îndeplinesc aceste criterii, dar nu toate.
Adică homozigotul dominant va fi sănătos, dar indivizii cu orice alt machiaj genetic nu vor. În dominația homozigotă, normalitatea va fi sănătatea individului; în heterozigot, manifestarea bolii va fi dominantă.
Această contradicție aparentă este pur și simplu o consecință a efectului dăunător (clinic) la individul unei gene care nu este exprimată la niveluri adecvate.
Haploinsufficiency in hemizigotes
Situația se schimbă (din punct de vedere al genotipului) în hemizigote, deoarece vorbim de prezența unei alele unice pentru genă. Adică ca și cum ar fi un haploid parțial pentru locusul respectiv sau grupul de loci.
Acest lucru poate apărea, așa cum am menționat deja, în purtătorii de ștergeri sau în purtătorii de cromozomi sexuali dimorfici. Cu toate acestea, efectul scăderii dozei este același.
Cu toate acestea, pot exista cazuri puțin mai complicate. De exemplu, în sindromul Turner prezentat de femeile cu un singur cromozom X (45, XO), boala pare să nu se datoreze stării fenotipice hemizigote a cromozomului X.
Mai degrabă, aici, haploinsuficiența se datorează prezenței câtorva gene care în mod normal se comportă ca pseudoautosomale. Una dintre aceste gene este gena SHOX, care în mod normal scapă de inactivare prin tăcerea la femei.
De asemenea, este una dintre puținele gene împărtășite de cromozomii X și Y, adică este în mod normal o genă „diploidă” atât la femei, cât și la bărbați.
Prezența unei alele mutante în această genă la femelele heterozigote sau o ștergere (absență) a acesteia la o femelă va fi responsabilă pentru haploinsuficiența SHOX. Una dintre manifestările clinice ale stării haploinsuficiente pentru această genă este de statură scurtă.
Cauze și efecte
Pentru a-și îndeplini rolurile fiziologice, o proteină cu activitate enzimatică trebuie să atingă cel puțin un prag de acțiune care să satisfacă nevoile celulei sau ale organismului. În caz contrar, va da naștere unei deficiențe.
Un exemplu simplu de prag metabolic slab, cu consecințe dramatice pleiotropice este cel al haploinsuficienței telomerazei.
Fără acțiunea combinată a expresiei celor două alele ale genei care o codifică, scăderea nivelurilor de telomerază are ca rezultat o modificare a controlului lungimii telomerei. Aceasta se manifestă în general ca tulburări degenerative la individul afectat.
Acțiunea telomerazei la scurtarea telomerilor. Fatma Uzbas (versiunea spaniolă de Alejandro Porto), prin Wikimedia Commons
Alte proteine care nu sunt enzime pot da naștere unui deficit deoarece, de exemplu, acestea nu sunt suficiente pentru a îndeplini un rol structural în interiorul celulei.
Bolile ribozomale la om, de exemplu, cuprind o serie de tulburări care sunt cauzate în principal de modificări în biogeneza ribozomilor sau de haploinsuficiență.
În ultimul caz, o scădere a nivelului normal al disponibilității proteice ribozomale duce la o modificare generală a sintezei proteice. Manifestarea fenotipică a acestei disfuncții marcate va depinde de tipul de țesut sau celulă afectată.
În alte cazuri, haploinsuficiența este cauzată de niveluri scăzute de proteine care nu pot contribui la activarea altora. Această denaturare datorată dozajului inadecvat poate conduce, prin urmare, la o stare metabolică deficitară, la o deficiență structurală care afectează alte funcții sau la absența exprimării altor gene sau a activității produselor lor.
Acest lucru ar explica în mare parte manifestările pleiotropice din sindroamele clinice caracteristice haploinsuficienței.
Produsul genic SHOX, în ciuda complicațiilor derivate din reședința sa într-o pereche cromozomială complexă, este un bun exemplu în acest sens. Gena SHOX este o genă homeotică, motiv pentru care deficiența acesteia afectează în mod direct dezvoltarea morfologică normală a individului.
Alte haploinsuficiențe pot rezulta din rearanjări cromozomiale ale regiunii purtătoare a genei afectate, care fără mutație sau ștergere, afectează sau anulează nivelurile de expresie ale alelei modificate.
Referințe
- Brown, TA (2002) Genomii, ediția a II -a. Wiley-Liss. Oxford, Marea Britanie
- Cohen, JL (2017). Deficitul de GATA2 și boala virusului Epstein-Barr. Frontiere în imunologie, 22: 1869. doi: 10.3389 / fimmu.2017.01869.
- Fiorini, E., Santoni, A., Colla, S. (2018) Telomere disfuncționale și tulburări hematologice. Diferențiere, 100: 1-11. doi: 10.1016 / j.diff.2018.01.001.
- Mills, EW, Green, R. (2017) Ribosomopatii: Există puteri în număr. Știință, doi: 10.1126 / știință.aan2755.
- Wawrocka, A., Krawczynski, MR (2018). Genetica aniridiei - lucrurile simple devin complicate. Journal of Applied Genetics, 59: 151-159.