- Activarea inflammasomului
- Nașterea NLRP3
- Funcțiile inflammasomului
- Rolul inflammasomilor în dezvoltarea bolilor
- Referințe
Inflammasome este un complex format din mai multe domenii de proteine localizate în citosol celulei, a cărei funcție este de a acționa ca receptori și senzori pentru sistemul imunitar înnăscut. Această platformă este o barieră de apărare împotriva intrării microorganismelor patogene, care declanșează un răspuns inflamator mediat prin activarea caspazei-1.
Mai multe studii efectuate la șoareci indică rolul inflammasomului în apariția unor boli grave pentru sănătatea publică. Din acest motiv, s-a studiat elaborarea medicamentelor care afectează inflamomul pentru îmbunătățirea bolilor inflamatorii.
Structura inflamatorului. De Haitao Guo, de la Wikimedia Commons.
Inflammasomii induc boli inflamatorii, autoimune și neurodegenerative, cum ar fi scleroza multiplă, Alzheimer și Parkinson. La fel ca tulburările metabolice, cum ar fi ateroscleroza, diabetul de tip 2 și obezitatea.
Descoperirea sa a fost făcută de un grup de cercetători sub conducerea Dr. Tschopp (Martinon 2002). Formarea acestei structuri se datorează inducției răspunsului imun, al cărui scop este eliminarea microorganismelor patogene sau funcționează ca senzor și activator al proceselor inflamatorii celulare.
Ansamblul acestei platforme produce stimularea procaspazei-1 sau procaspazei-11, care determină apoi formarea caspazei-1 și a caspazei-11. Aceste evenimente duc la producerea de citokine pro-inflamatorii interleukina-1, numite interleukina-1 beta (IL-1β) și interleukina-18 (IL-18), care provin din proIL-1β și proIL-18.
Inflammasomii sunt structuri importante, activate de o varietate de PAMPs (tipare moleculare asociate cu agentul patogen) și DAMPs (tipare moleculare asociate deteriorării). Ele induc scindarea și eliberarea citokinelor proinflamatorii interleukin-1 beta (IL-1β) și interleukin-18 (IL-18). Sunt formate dintr-un receptor de domeniu de legare a nucleotidelor (NLR) sau AIM2, ASC și caspază-1.
Activarea inflammasomului
Inflammasomii sunt soldați care apar în citosolul celular. Acest tip de răspuns se datorează prezenței agenților suspecti, cum ar fi PAMPs și DAMPs (Lamkanfi și colab., 2014). Activarea receptorilor familiei de domeniu de legare a nucleotidelor (NLR) citoplasmice are ca rezultat complexul.
Unele exemple sunt NLRP1, NLRP3 și NLRC4, precum și alți receptori precum așa-numitul absent în melanomul 2 (AIM2). În cadrul acestui grup, inflamaomul care a fost evaluat într-o măsură mai mare este NLRP3, datorită importanței sale fiziopatologice în procesele infecțioase și inflamatorii. De asemenea, participă proteina adaptor ASC și proteina efector caspază-1.
Nașterea NLRP3
Inflamomul NLRP3 apare ca răspuns la un grup de semnale care pot fi componente bacteriene, fungice, protozoare sau virale. La fel ca și alți factori precum adenozina trifosfat (ATP), silice, acid uric, anumite toxine care induc pori, printre mulți alții (Halle 2008). Structura NLRP3 este prezentată în figura 1.
Inflamomul NLRP3 este activat de diverse semnale, care seamănă cu artificii, care semnalează această structură pentru a începe să funcționeze. Exemple sunt ieșirea de potasiu din celulă, producerea de componente reactive la oxigen ale mitocondriei (ROS), eliberarea cardiolipinei, ADN-ului mitocondrial sau a cathepsinei.
Semnalele moleculare legate de microorganisme patogene (PAMP) sau care induc pericol (DAMP) și citokine pro-inflamatorii (cum ar fi TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-18), trezesc NF-kB. Acesta este semnalul pentru activarea inflammasomului NLRP3. Induce producerea de NLRP3, pro-IL1β și pro-IL-18 și de citokine pro-inflamatorii cum ar fi IL-6, IL-8 și TNF-α, printre altele.
Un semnal ulterior indică inflammasomului NLRP3 să se asambleze astfel încât să apară apoi complexul NLRP3 / ASC / Pro-caspază-1, informând caspaza-1 că trebuie activat. Etapa ulterioară induce pro-IL-1β și pro-IL-18 la maturitate și IL-1β și IL-18 își au originea în formele lor active.
IL-1β și IL-18 sunt citokine care susțin procesul inflamator. De asemenea, în combinație cu aceste evenimente, pot apărea apoptoza și piroptoza.
Modele de activare NLRP3. De Rjoo317, de la Wikimedia Commons.
Funcțiile inflammasomului
Inflamozomul NLRP3 se găsește în macrofage, monocite, celule dendritice și neutrofile. Poate fi un înger atunci când atacă agenții infecțioși prin activarea procesului inflamator. Sau dimpotrivă, un demon care poate induce înaintarea diferitelor boli. Aceasta este cauzată de o activare dezordonată și necontrolată atunci când este afectată reglementarea sa.
Inflamomul este principalul actor în evenimentele fiziologiei și patologiei unor boli. S-a observat că este implicat în afecțiuni asociate cu inflamația. De exemplu, diabetul de tip 2 și ateroscleroza (Duewell și colab., 2010).
Unele studii arată că sindroamele autoinflamatorii se datorează unor probleme în reglarea NLPR3, care provoacă o inflamație cronică foarte profundă și dezordonată, asociată aparent cu producerea de IL-1β. Odată cu utilizarea antagoniștilor acestei citokine, boala își reduce efectele nocive asupra persoanelor afectate (Meinzer et al, 2011).
Rolul inflammasomilor în dezvoltarea bolilor
Unele cercetări au arătat că inflammasomii sunt importanți în afectarea cauzată de bolile hepatice. Imaeda și colab. (2009) sugerează că inflammasomul NLRP3 acționează în hepatotoxicitatea acetaminofenului. Aceste studii observă că șoarecii tratați cu acetaminofen și lipsa de NLRP3 au o mortalitate mai mică.
Inflamomul NLRP3 funcționează ca un regulator al homeostazei intestinale prin modularea răspunsului imun la microbiota intestinală. La șoarecii cu deficit de NLRP3, cantitatea și tipul de microbiote se modifică (Dupaul-Chicoine et al, 2010).
În concluzie, inflamomul poate acționa pe partea bună ca platformă moleculară care atacă infecțiile, precum și pe partea întunecată ca activator al Parkinson, Alzheimer, diabet zaharat tip 2 sau ateroscleroză, pentru a numi doar câteva.
Referințe
- Strowig, T., Henao-Mejia, J., Elinav, E. și Flavell, R. (2012). Inflammasomi în sănătate și boli. Natura 481, 278-286.
- Martinon F, Burns K, Tschopp J. (2002). Inflammasome: o platformă moleculară care declanșează activarea caspazelor inflamatorii și procesarea proIL-beta. Mol Cell, 10: 417-426.
- Guo H, Callaway JB, Ting JP. (2015). Inflammasomi: mecanism de acțiune, rol în boală și terapeutică. Nat Med, 21 (7): 677-687.
- Lamkanfi, M. & Dixit, VM (2014). Mecanisme și funcții ale inflammasomilor. Celulă, 157, 1013-1022.
- Halle A, Hornung V, Petzold GC, Stewart CR, Monks BG, Reinheckel T, Fitzgerald KA, Latz E, Moore KJ și Golenbock DT. (2008). Inflamosomul NALP3 este implicat în răspunsul imun înnăscut la amiloid-beta. Nat. Immunol, 9: 857-865.
- Duewell P, Kono H, Rayner KJ, Sirois CM, Vladimer G, Bauernfeind FG și colab. (2010). Inflammasomii NLRP3 sunt necesari pentru aterogeneză și activați de cristale de colesterol. Nature, 464 (7293): 1357-1361.
- Meinzer U, Quartier P, Alexandra JF, Hentgen V, Retornaz F, Koné-Paut I. (2011). Interleukin-1 care vizează medicamentele în febra mediteraneană familială: o serie de cazuri și o trecere în revistă a literaturii. Reum artrita seminala, 41 (2): 265-271.
- Dupaul-Chicoine J, Yeretssian G, Doiron K, Bergstrom KS, McIntire CR, LeBlanc PM și colab. (2010). Controlul homeostazei intestinale, colitei și cancerului colorectal asociat colitei de către caspazele inflamatorii. Imunitate, 32: 367-78. doi: 10.1016 / j.immuni.2010.02.012