DISTROFINA: CARACTERISTICI, STRUCTURĂ ȘI FUNCȚII - BIOLOGIE - 2025

Dystrophin este o proteină tijă sau în formă de tijă asociată cu membrana celulară a scheletului, neted și mușchiului cardiac, celulele nervoase prezente de asemenea și alte organe ale corpului uman.

Are funcții similare cu cele ale altor proteine ​​cito-scheletice și se crede că funcționează în principal la stabilitatea membranei fibrelor musculare și legarea membranei subterane extracelulare la citoscheletul intracelular.

Structura moleculară a distrofinei (Sursa: Norwood, FL, Sutherland-Smith, AJ, Keep, NH, Kendrick-Jones, J .; autor vizualizare: Utilizator: Astrojan prin Wikimedia Commons)

Este codat pe cromozomul X, într-una dintre cele mai mari gene descrise pentru oameni, unele dintre care mutațiile sunt implicate în patologii legate de cromozomii sexuali, cum ar fi distrofia musculară Duchenne (DMD).

Această patologie este a doua cea mai frecventă tulburare moștenită din lume. Afectează unul din fiecare 3.500 de bărbați și devine evident între vârsta de 3 și 5 ani, ca irosire musculară accelerată care poate reduce durata de viață la cel mult 20 de ani.

Gena distrofinei a fost izolată pentru prima dată în 1986 și a fost caracterizată prin utilizarea clonării poziționale, ceea ce a însemnat un avans mare pentru genetica moleculară a vremii.

caracteristici

Distrofina este o proteină extrem de diversă, care este asociată cu membrana plasmatică a celulelor musculare (sarcolemme) și cu cea a altor celule din diferite sisteme ale corpului.

Diversitatea acesteia se datorează proceselor care sunt legate de reglarea expresiei genei care o codifică, care este una dintre cele mai mari gene descrise pentru ființele umane. Acest lucru se datorează faptului că are peste 2,5 milioane de perechi de baze, care reprezintă aproximativ 0,1% din genom.

Această genă este exprimată predominant în celulele musculare scheletice și cardiace și, de asemenea, în creier, deși într-o măsură mult mai mică. Este compus din aproximativ 99% introni, iar regiunea de codare este reprezentată doar de 86 de exoni.

Se recunosc trei izoforme diferite ale acestei proteine ​​care provin din traducerea mesagerilor care sunt transcrise de la trei promotori diferiți: una care se găsește doar în neuronii corticali și hipocampali, alta în celulele Purkinje (tot în creier) , iar ultima din celulele musculare (scheletice și cardiace).

Structura

Deoarece gena distrofinei poate fi „citită” de la diferiți promotori interni, există diferite izoforme ale acestei proteine ​​care, desigur, au dimensiuni diferite. Pe baza acestuia, structura izoformelor „complete” și „scurte” este descrisă mai jos.

Izoforme „întregi” sau „complete”

Izoformele „întregi” ale distrofinei sunt proteine ​​în formă de tijă care posedă patru domenii esențiale (N-terminal, domeniu central, domeniu bogat în cisteină și domeniu C-terminal) care cântăresc împreună peste 420 kDa și sunt aproximativ 3.685 de reziduuri de aminoacizi.

Domeniul N-terminal este similar cu a-actinina (o proteină care leagă actina) și poate fi între 232 și 240 de aminoacizi, în funcție de izoformă. Domeniul de miez sau tijă este compus din 25 de repetări elicoidale triplice asemănătoare spectrinei și are aproximativ 3000 de reziduuri de aminoacizi.

Regiunea C-terminal a domeniului central, care este alcătuită dintr-un domeniu bogat în repetări de cisteină, are aproximativ 280 de reziduuri și este foarte asemănător cu motivul de legare a calciului prezent în proteine ​​precum calmodulina, α-actinină și β -spectrine. Domeniul C-terminal al proteinei este format din 420 aminoacizi.

Izoforme „scurte”

Deoarece gena distrofină are cel puțin patru promotori interni, pot exista proteine ​​cu lungimi diferite, care diferă între ele datorită absenței oricărui domeniu al acestora.

Fiecare dintre promotorii interni are un prim exon unic, care se separă în exonii 30, 45, 56 și 63, generând produse de 260 kDa (Dp260), 140 kDa (Dp140), 116 kDa (Dp116) și 71 kDa (Dp71 ), care sunt exprimate în diferite regiuni ale corpului.

Dp260 este exprimat în retină și coexistă cu formele de creier și mușchi „pline”. Dp140 se găsește în creier, retină și rinichi, în timp ce Dp116 se găsește doar în nervii periferici adulți, iar Dp71 se găsește în majoritatea țesuturilor non-musculare.

Caracteristici

Potrivit diverșilor autori, distrofina are diverse funcții care nu numai că implică participarea sa ca proteină a citoscheletului.

Stabilitatea membranelor

Principala funcție a distrofinei, ca moleculă asociată cu membrana celulelor nervoase și musculare, este de a interacționa cu cel puțin șase proteine ​​de membrană integrală diferite, cu care se leagă pentru a forma complexe distrofină-glicoproteină.

Formarea acestui complex generează o „punte” prin membrana celulelor musculare sau sarcolemme și conectează „flexibil” lamina bazală a matricei extracelulare cu citoscheletul intern.

Complexul de distrofină-glicoproteină funcționează în stabilizarea membranei și în protejarea fibrelor musculare împotriva necrozei sau daunelor cauzate de contracția indusă pentru perioade lungi de timp, fapt care a fost demonstrat prin genetica inversă.

Această „stabilizare” este adesea văzută ca fiind analogă cu ceea ce o proteină similară cunoscută sub numele de spectrină furnizează celulelor cum ar fi celulele roșii din sânge care circulă în sânge atunci când trec prin capilarele înguste.

Transducția semnalului

Distrofina, sau mai degrabă complexul proteic pe care îl formează cu glicoproteinele din membrană, nu numai că are funcții structurale, dar a fost de asemenea subliniat că poate avea unele funcții în semnalizarea și comunicarea celulelor.

Localizarea sa sugerează că poate participa la transmiterea tensiunii de la filamentele de actină din sarcomerele fibrelor musculare prin membrana plasmatică la matricea extracelulară, deoarece aceasta este asociată fizic cu aceste filamente și cu spațiul extracelular.

Dovada altor funcții în transducția semnalului a apărut în urma unor studii efectuate cu mutanți pentru gena distrofinei, în care sunt observate defecte ale cascadelor de semnalizare care au legătură cu moartea celulelor programate sau apărarea celulelor.

Referințe

1. Ahn, A., & Kunkel, L. (1993). Diversitatea structurală și funcțională a distrofinei. Genetica naturii, 3, 283-291.
2. Dudek, RW (1950). Histologie cu randament ridicat (ediția a II-a). Philadelphia, Pennsylvania: Lippincott Williams & Wilkins.
3. Ervasti, J., & Campbell, K. (1993). Distrofina și scheletul membranei. Opinia curentă în biologia celulară, 5, 85–87.
4. Hoffman, EP, Brown, RH, & Kunkel, LM (1987). Distrofina: Produsul proteic al distrofiei musculare Duchenne Locus. Celulă, 51, 919-928.
5. Koenig, M., Monaco, A., & Kunkel, L. (1988). Cito-scheletul în formă de tijă de secvență completă a proteinei distrofinei prevăd Celulă, 53, 219-228.
6. Le, E., Winder, SJ, & Hubert, J. (2010). Biochimica și Biophysica Acta Distrofină: mai mult decât doar suma părților sale. Biochimica et Biophysica Acta, 1804 (9), 1713–1722.
7. Dragoste, D., Byth, B., Tinsley, J., Blake, D., & Davies, K. (1993). Proteinele legate de distrofină și distrofină: o revizuire a studiilor proteice și ARN. Neuromusc. Dizord. , 3 (1), 5–21.
8. Muntoni, F., Torelli, S., & Ferlini, A. (2003). Distrofină și mutații: o genă, mai multe proteine, fenotipuri multiple. Lancet Neurology, 2, 731–740.
9. Pasternak, C., Wong, S., & Elson, EL (1995). Funcția mecanică a distrofinei în celulele musculare. Journal of Cell Biology, 128 (3), 355-361.
10. Sadoulet-Puccio, HM și Kunkell, LM (1996). Distrofina și lsoformele sale. Patologia creierului, 6, 25-35.