AMINOGLICOZIDE: CLASIFICARE, EFECTE, INDICAȚII, CONTRAINDICAȚII - MEDICAMENT - 2025

De aminoglicozidele sunt un grup de antibiotice au aceleași caracteristici chimice și farmacologice. Acestea au un efect bactericid împotriva bacteriilor aerobice Gram negative (bacterii care colorează roz pal și nu albastru închis sau violet cu pată Gram).

Prima aminoglicozidă descoperită a fost streptomicina, în 1943. Mai târziu, tobramicina și gentamicina au apărut ca antibiotice anti-Gram eficiente. În anii '70 (1970), s-au dezvoltat aminoglicozide semisintetice, cum ar fi amikacina, netilmicina și dibekacina.

Structura chimică a antibioticului Streptomicină (Sursa: Edgar181 la Wikipedia în engleză prin Wikimedia Commons)

Majoritatea membrilor acestei familii au în structura lor un aminociclitol (un alcool ciclic cu un grup amino R-NH2) legat de o legătură glicozidică la unul sau mai mulți aminoacizi, deci sunt de fapt aminoglicozide-aminociclitoli.

Aceste antibiotice nu sunt absorbite pe cale orală, deci sunt administrate parenteral (intravenoase, intramusculare sau subcutanate) sau utilizate topic. Acestea sunt eliminate prin filtrare glomerulară fără a fi metabolizate anterior.

Toți membrii acestei familii prezintă un anumit grad de nefrotoxicitate (toxine la rinichi) și / sau ototoxicitate (toxice atât pentru ureche, cât și pentru sistemul vestibular, pot cauza tulburări de auz și de echilibru).

În general, sunt utilizate în combinație cu unele beta-lactam (o altă familie de antibiotice) și utilizarea lor este de obicei limitată la infecții severe.

Aceste antibiotice sunt contraindicate la pacienții care au dezvoltat reacții alergice la aceste medicamente. Deși trec în laptele matern, deoarece nu sunt absorbite de calea intestinală (orală), sunt considerate adecvate pentru a fi administrate mamei, dacă este necesar, în timpul alăptării.

Utilizarea sa în timpul sarcinii este permisă numai în cazurile în care beneficiile clinice depășesc riscurile (categoria de risc D).

Mecanism de acțiune

Toate aminoglicozidele inhibă sinteza proteinelor din bacteriile sensibile. Acestea aderă la unitatea 30S de ribozomi bacterieni și inhibă funcția sa. Spre deosebire de majoritatea agenților antimicrobieni care inhibă sinteza proteinelor care sunt bacteriostatice, acestea sunt bactericide.

„Bacteriostatic” derivă din prefixul „bacterie”, care înseamnă bacterii și „stază”, sfârșitul grecesc însemnând static, fără schimbare. În medicină, agenții bacteriostatici sunt folosiți pentru a reduce metabolismul bacteriilor și pentru a reduce creșterea și reproducerea acestora.

Dacă agentul bacteriostatic este eliminat prin dizolvare, bacteriile inhibate anterior vor continua să se dezvolte. Un agent bactericid este unul care este capabil să omoare bacteriile. Aminoglicozidele sunt bactericide.

Efectul bactericid al aminoglicozidelor depinde de concentrație. Aminoglicozidele pătrund în spațiul periplasmic al bacteriilor aerobice Gram negative prin canale de apă numite aquaporine.

Transportul pe membrana citoplasmatică depinde de transportul electronilor și poate fi inhibat sau blocat prin anaerobioză (absența oxigenului), calciu, magneziu, pH acid sau hiperosmolaritate.

Odată ajunși în interiorul celulei, aminoglicozidele se leagă la polisomi (ribozomi multipli care traduc același mARN) la subunitatea 30S. Acestea interferează cu sinteza proteinelor care generează o eroare de citire și o terminare timpurie a procesului de traducere a ARNm.

Aceasta generează proteine ​​defecte care, atunci când sunt introduse în membrana celulară, își modifică permeabilitatea, ceea ce va facilita ulterior introducerea ulterioară a acestor antibiotice. Ulterior, se observă scurgeri de ioni, urmate de molecule mai mari până când, înainte de moartea bacteriilor, proteinele se pierd.

Clasificare

Aminoglicozidele sunt clasificate în două grupe mari, în funcție de faptul dacă au un aminociclitol cu ​​sau fără componentă aminoglicozidă: aminoglicozide cu aminociclitol și aminociclitol fără aminoglicozid.

În primul grup, care sunt cele care conțin aminociclitol cu ​​componenta aminoglicozidă, există două subgrupuri. Aceste subgrupuri sunt formate din diferitele componente ale aminociclitolului: streptidină și deoxystreptamină.

Structura chimică a aminoglicozidului Amikacin (Sursa: Brenton prin Wikimedia Commons)

Astfel, există un subgrup cu aminociclitol streptidină și altul cu aminociclitol deoxystreptamină. Cele mai importante aminoglicozide din fiecare grup sunt prezentate mai jos.

Aminoglicozid cu aminociclitol

Aptiniciclitol Streptidină: Streptomicină

Aminociclitol deoxystreptamină: în cadrul acestui grup se numără Kanamicina, Gentamicina și alte familii.

Familia Kanamycin:

- Kanamicină

- Amikacin

- Tobramicină

- Dibekacin

Familia Gentamicin:

- Gentamicină

- Sisomicină

- Netilmycin

- Isepamicină

Alții:

- Neomicină

- Paromomicină

Aminociclitol fără aminoglicozid: Spectinomicină

Structura chimică a neomicinei aminoglicozidice (Sursa: Ayacop prin Wikimedia Commons)

Efecte adverse

Toate aminoglicozidele sunt potențial toxice pentru sistemul renal, sistemul auditiv și sistemul vestibular. Aceste efecte toxice pot fi reversibile sau ireversibile. Aceste consecințe secundare adverse îngreunează administrarea și utilizarea acestor antibiotice.

Când este necesară furnizarea unui aminoglicozid pentru perioade lungi și în doze mari, este necesară monitorizarea funcției auditive, vestibulare și renale, deoarece aceste daune sunt reversibile în etapele inițiale.

- Ototoxicitate

Când sunt administrate aminoglicozide, poate apărea disfuncționalitatea atât a sistemului auditiv, cât și a sistemului vestibular. Aceste medicamente se acumulează și se concentrează în perilmfa și endolimfa urechii interne, în special atunci când sunt utilizate doze mari.

Difuzarea acestor lichide ureche înapoi în plasmă este foarte lentă, iar timpul de înjumătățire a aminoglicozidelor la ureche este de 5 până la 6 ori mai lung decât în ​​plasma sanguină. Ototoxicitatea este mai frecventă la acei pacienți care au concentrații plasmatice persistent ridicate.

La doze mici, se observă leziuni în celulele senzoriale ale organului vestibular și ale cohleei, afectând capetele (stereocilia) celulelor părului. Cu doze mai mari, leziunile bazale sunt observate în aceste celule, până la generarea distrugerii celulelor senzoriale.

Când celulele senzoriale sunt distruse, efectul este ireversibil și, în consecință, apar pierderi permanente de auz. Deoarece celulele senzoriale cohleare se pierd odată cu vârsta, pacienții vârstnici sunt mai susceptibili la ototoxicitate cu utilizarea acestor antibiotice.

Medicamente precum furosemidul sau acidul eticricnic sporesc efectul ototoxic al aminoglicozidelor. Ambele medicamente sunt diuretice în buclă (cresc producția de urină) utilizate pentru tratarea tensiunii arteriale și edemelor ridicate.

În ciuda faptului că toate aminoglicozidele pot afecta atât funcția cohleară cât și cea vestibulară, există o toxicitate preferențială evidentă.

Astfel, streptomicina și gentamicina afectează în mod preferențial sistemul vestibular, în timp ce amikacina, kanamicina și neomicina afectează în principal funcția auditivă, iar tobramicina afectează în egală măsură ambele funcții.

Simptomele ototoxicității cohleare

Ca prim simptom al ototoxicității, apare de obicei tinnitus de înaltă frecvență (șuierat sau zgomot care nu este asociat cu niciun sunet provenit din exterior). Dacă tratamentul nu este suspendat, în câteva zile pagubele vor fi permanente.

Tinnitus poate dura până la două săptămâni și, deoarece percepția sunetelor de înaltă frecvență este pierdută mai întâi, pacientul nu este inițial conștient de pierderea auzului. Dacă tratamentul este continuat în aceste condiții, pierderea auzului progresează pentru a dezvolta probleme de vorbire.

Simptome de ototoxicitate vestibulară

Initial apare durerea de cap cu intensitate moderata. Apoi apar probleme de vărsături, greață și echilibru postural care pot persista una până la două săptămâni. Cele mai importante simptome sunt vertijul într-o poziție verticală, cu dificultăți de a sta sau de a sta fără indicii vizuale.

Simptomele acute scad brusc și sunt înlocuite cu manifestări de labirintită cronică pentru o perioadă de aproximativ două luni. În mod progresiv apare compensarea și atunci apar doar simptome la închiderea ochilor. Recuperarea din această fază necesită 12-18 luni.

Majoritatea acestor pacienți au rămas cu un anumit grad de deteriorare reziduală permanentă. Întrucât nu există un tratament specific pentru afectarea vestibulară, suspendarea aminoglicozidului la primele manifestări clinice este singura măsură eficientă pentru evitarea leziunilor permanente.

- Nefrotoxicitate

Aproximativ 8-25% dintre pacienții care primesc tratament cu aminoglicozid timp de câteva zile dezvoltă o insuficiență renală reversibilă. Această toxicitate este rezultatul acumulării, concentrării și reținerii aminoglicozidelor în celulele tubului proximal renal.

În consecință, structura și funcția tubului proxim sunt modificate. Proteinuria moderată și turnările de hialine apar inițial în urină. După câteva zile, apare o reducere a volumului de filtrare glomerulară cu o ușoară creștere a valorilor creatininei plasmatice.

Alterările renale sunt adesea reversibile, deoarece tubul proximal are capacitatea de regenerare. Toxicitatea renală depinde de cantitatea totală livrată și depinde de aminoglicozida utilizată.

Neomicina este una dintre aminoglicozidele care prezintă o toxicitate renală mai mare, deoarece este concentrată în cortexul renal în cantități mult mai mari decât celelalte aminoglicozide.

- Neurotoxicitate și alte efecte toxice

Au fost descrise și alte efecte toxice mai puțin frecvente, printre care se numără blocajul neuromuscular care poate cauza probleme respiratorii și / sau paralizie la unii mușchi. Alterarea funcției nervului optic cu apariția scotoamelor, care sunt zone temporare de orbire și neurită periferică.

Rezistență la amiglicozide

Rezistența microorganismelor la aminoglicozide se poate datora uneia dintre următoarele cauze: 1) Membranele bacteriilor sunt impermeabile la aceste antibiotice 2) ribozomii acestor bacterii au o afinitate scăzută pentru antibiotic 3) bacteriile sintetizează enzime care ele inactivează aminoglicozida.

Primele două cauze explică rezistența naturală la aminoglicozide. Pe de altă parte, inactivarea enzimelor explică rezistența dobândită care a fost descrisă clinic odată cu utilizarea aminoglicozidelor.

Genele pentru sinteza acestor enzime sunt transmise prin plasmide. Plasmidele sunt structuri circulare ale ADN-ului extracromosomal. Aceste plasmide sunt distribuite pe larg în natură, dar mai ales în bacteriile din mediile spitalicești.

Plasmidele codează multe enzime și aceste inactivează aminoglicozidele. Deoarece enzimele care inactivează fiecare aminoglicozid sunt diferite, rezistența pentru unul nu conduce neapărat la rezistență pentru alta.

Cu toate acestea, deși acest lucru este valabil pentru streptomicină și gentamicină, în cazul rezistenței la gentamicină (întrucât enzima care o provoacă este bifuncțională), rezistența la tobramicină, amikacină, kanamicină și netilmicină se va prezenta concomitent.

indicaţii

Deși au fost dezvoltate antibiotice mai puțin toxice, utilizarea aminoglicozidelor continuă să fie un instrument important pentru combaterea infecțiilor severe cauzate de enterococi sau streptococi.

Gentamicina, amikacina, tobramicina și netilmicina au un spectru larg împotriva bacteriilor aerobice Gram-negative. Kanamicina și streptomicina au un spectru mai restrâns și nu trebuie utilizate pentru Pseudomonas aeruginosa sau Serratia spp.

Gentamicina este utilizată împreună cu penicilina sau vancomicina pentru streptococi și enterococi. Tobramycin este utilizat pentru Pseudomonas aeruginosa și unele specii Proteus. Pentru infecții nosocomiale (infecții spitalicești) se utilizează amikacin și netilmicină.

Deși cele de mai sus reprezintă cele mai frecvente indicații pentru aminoglicozide, utilizarea rațională a acestor antibiotice ar trebui să se bazeze pe cultura și antibiograma agentului infractor.

Contraindicații

Aminoglicozidele sunt contraindicate la pacienții cu reacții alergice la aceste antibiotice. Acestea nu trebuie utilizate în cazurile de boli cauzate de germeni rezistenți. Nu trebuie utilizate în timpul sarcinii dacă există alternative mai puțin toxice.

Există contraindicații relative la pacienții cu afecțiuni renale și / sau probleme de auz.

Referințe

1. Boussekey, N., & Alfandari, S. (2007). Aminoglicozidele. Tratatul de medicină EMC, 11 (1), 1-4.
2. Durant-Mangoni, E., Grammatikos, A., Utili, R., & Falagas, ME (2009). Mai avem nevoie de aminoglicozide? Revista internațională de agenți antimicrobieni, 33 (3), 201-205.
3. Goodman și Gilman, A. (2001). Baza farmacologică a terapeuticii. Cea de-a zecea ediție. McGraw-Hill
4. Kotra, LP, Haddad, J., & Mobashery, S. (2000). Aminoglicozide: perspective asupra mecanismelor de acțiune și rezistență și strategii de contracarare a rezistenței. Agenți antimicrobieni și chimioterapie, 44 (12), 3249-3256.
5. Meyers, FH, Jawetz, E., Goldfien, A., & Schaubert, LV (1978). Revizuirea farmacologiei medicale. Lange Medical Publications.
6. Palomino, J., și Pachon, J. (2003) Aminoglicozide, Boli infecțioase și microbiologie clinică 21 (2), 105-115.
7. Rodríguez-Julbe, MC, Ramírez-Ronda, CH, Arroyo, E., Maldonado, G., Saavedra, S., Meléndez, B.,… & Figueroa, J. (2004). Antibiotice la adulți mai mari. Jurnalul de științe ale sănătății din Puerto Rico, 23 (1).