Titina este termenul folosit pentru a descrie o pereche de lanțuri polipeptidice uriașe care alcătuiesc a treia cea mai abundentă proteină din sarcomeresul unei game largi de mușchi scheletici și cardiaci.
Titina este una dintre cele mai mari proteine cunoscute din punct de vedere al numărului de reziduuri de aminoacizi și, prin urmare, în ceea ce privește greutatea moleculară. Această proteină este cunoscută și sub numele de conectină și este prezentă atât la vertebrate, cât și la nevertebrate.
Structura Titina (Sursa: Jawahar Swaminathan și personalul MSD la Institutul European de Bioinformatică prin Wikimedia Commons)
A fost descris cu acest nume (conectină) pentru prima dată în 1977, iar în 1979 a fost definit ca bandă dublă în partea superioară a unui gel de electroforeză în geluri de poliacrilamidă în condiții de denaturare (cu sulfat de sodiu dodecil). În 1989, locația sa a fost stabilită prin microscopie imunoelectronică.
Împreună cu o altă proteină mare, nebulina, titina este una dintre componentele principale ale rețelei elastice a citoscheletului celulelor musculare care coexistă cu filamentele groase (miozină) și filamentele subțiri (actină) din sarcomeres; atât de mult, încât este cunoscut sub numele de al treilea sistem de filament al fibrelor musculare.
Filamentele groase și subțiri sunt responsabile de generarea forței active, în timp ce filamentele cu titină determină viscoelasticitatea sarcomerelor.
Un sarcomere este unitatea care se repetă a miofibrilelor (fibrelor musculare). Are o lungime de aproximativ 2 um și este delimitată de „plăci” sau linii numite linii Z, care segmentează fiecare miofibrilă în fragmente striate de mărime definită.
Moleculele de titină se reunesc în catene filamentoase extrem de lungi, flexibile, subțiri și extensibile. Titina este responsabilă de elasticitatea mușchiului scheletului și se crede că funcționează ca o schele moleculară care specifică asamblarea corectă a sarcomerelor în miofibrilele.
Structura
La vertebrate, titina are aproximativ 27.000 de reziduuri de aminoacizi și o greutate moleculară de aproximativ 3 MDa (3.000 kDa). Este compus din două lanțuri polipeptidice cunoscute sub numele de T1 și T2, care au compoziții chimice similare și proprietăți antigenice similare.
În mușchiul nevertebratelor există „mini-titine” cu o greutate moleculară între 0,7 și 1,2MDa. Acest grup de proteine include proteina "twitchin" din Caenorhabditis elegans și "proiectina" proteină găsită în genul Drosophila.
Titina vertebră este o proteină modulară compusă în principal din domenii asemănătoare imunoglobulinei și fibronectinei III (asemănătoare FNIII) aranjate în tandem. Are o regiune elastică bogată în proline, acid glutamic, valină și lizină reziduuri cunoscute sub numele de domeniu PEVK, și un alt domeniu serin kinază la capătul său carboxilic.
Fiecare domeniu are aproximativ 100 de aminoacizi lung și este cunoscut sub denumirea de titină de clasă I (domeniul III de tip fibronectină) și titina de clasă II (domeniul asemănător imunoglobulinei). Ambele domenii se pliază în structuri "sandwich" de 4 nm lung compuse din foi β antiparalele.
Molecula de conexină cardiacă conține 132 de motive de repetare a domeniului imunoglobulinei și 112 motive de repetare a domeniului III de tip fibronectină.
Gena codificatoare pentru aceste proteine (TTN) este "campioana" intronilor, deoarece are aproape 180 dintre acestea.
Transcrierile subunităților sunt procesate în mod diferit, în special regiunile de codare ale domeniilor imunoglobuline (Ig) și asemănătoare PEVK, care dau naștere la izoforme cu proprietăți extensibile diferite.
Caracteristici
Funcția titinei în sarcomeres depinde de asocierea sa cu diferite structuri: capătul său C-terminal este ancorat la linia M, în timp ce capătul N-terminal al fiecărei titine este ancorat la linia Z.
Proteinele de nebulină și titină acționează ca „conducători moleculari” care reglează lungimea filamentelor groase și respectiv. Titin, după cum s-a menționat, se extinde de pe discul Z până dincolo de linia M, în centrul sarcomerei și reglează lungimea acesteia, prevenind supraestensiunea fibrei musculare.
S-a demonstrat că plierea și desfășurarea titinei ajută procesul de contracție musculară, adică generează lucrul mecanic care realizează scurtarea sau extinderea sarcomerelor; în timp ce fibrele groase și subțiri sunt motoarele moleculare ale mișcării.
Titina participă la întreținerea filamentelor groase din centrul sarcomerei, iar fibrele sale sunt responsabile de generarea tensiunii pasive în timpul întinderii sarcomerelor.
Alte funcții
Pe lângă participarea sa la generarea forței viscoelastice, titina are și alte funcții, printre care se numără:
-Participarea la evenimentele de semnalizare mecanico-chimice prin asocierea sa cu alte proteine sarcomerice și non-sarcomerice
-Activarea dependentă de lungime a aparatului contractil
-Asamblarea sarcomerelor
-Contribuție în structura și funcția citoscheletului la vertebrate, printre altele.
Anumite studii au arătat că în celulele umane și embrionii Drosophila, titina are o altă funcție ca proteină cromozomială. Proprietățile elastice ale proteinei purificate corespund perfect cu proprietățile elastice ale cromozomilor atât din celulele vii, cât și din cromozomii asamblați in vitro.
Participarea acestei proteine la compactarea cromozomilor a fost demonstrată datorită experimentelor de mutageneză direcționată pe site-ul genei care o codifică, ceea ce duce la defecte musculare și cromozomiale.
Lange și colab., În 2005, au demonstrat că domeniul titin kinazei are legătură cu sistemul complex de expresie al genelor musculare, fapt demonstrat de mutația acestui domeniu care provoacă boli musculare ereditare.
Patologii conexe
Unele boli de inimă sunt asociate cu modificări ale elasticității titinei. Astfel de modificări afectează foarte mult extensibilitatea și rigiditatea diastolică pasivă a miocardului și, probabil, mecanico-sensibilitatea.
Gena TTN a fost identificată ca una dintre principalele gene implicate în boli umane, astfel încât proprietățile și funcțiile proteinei cardiace au fost studiate pe larg în ultimii ani.
Cardiomiopatia dilatată și cardiomiopatia hipertrofică sunt, de asemenea, produsul mutației mai multor gene, inclusiv a genei TTN.
Referințe
- Despopoulos, A., & Silbernagl, S. (2003). Atlasul de fiziologie al culorilor (ediția a 5-a). New York: Thieme.
- Herman, D., Lam, L., Taylor, M., Wang, L., Teekakirikul, P., Christodoulou, D., … Seidman, CE (2012). Trunchizări ale titinei cauzând cardiomiopatie diluată. New England Journal of Medicine, 366 (7), 619–628.
- Keller, T. (1995). Structura și funcția titinei și nebulinei. Opinia curentă în biologie, 7, 32–38.
- Lange, S., Lange, S., Xiang, F., Yakovenko, A., Vihola, A., Hackman, P., … Gautel, M. (2005). Domeniul Kinase din Titin controlează expresia genelor musculare și cifra de afaceri a proteinelor. Știință, 1599-1603.
- Linke, WA, & Hamdani, N. (2014). Afaceri gigantice: proprietățile și funcția titinului prin grosime și subțire. Cercetarea circulației, 114, 1052-1068.
- Machado, C., & Andrew, DJ (2000). D-TITIN: o proteină uriașă cu roluri duble în cromozomi și mușchi. The Journal of Cell Biology, 151 (3), 639–651.
- Maruyama, K. (1997). Proteină elastică a mușchilor. Jurnalul FASEB, 11, 341-345.
- Nelson, DL, & Cox, MM (2009). Principiile biochimiei Lehninger. Ediții Omega (ediția a 5-a).
- Rivas-Pardo, J., Eckels, E., Popa, I., Kosuri, P., Linke, W., & Fernández, J. (2016). Lucrările făcute de plierea proteinei cu proteine ajută la contracția musculară. Rapoarte celulare, 14, 1339-1347.
- Trinick, J. (1994). Titină și nebulină: conducătoare de proteine în mușchi? Tendințe în științe biochimice, 19, 405–410.
- Tskhovrebova, L., & Trinick, J. (2003). Titin: Proprietăți și relații de familie. Recenzii despre natură, 4, 679-6889.
- Wang, K., Ramirez-Mitchell, R., & Palter, D. (1984). Titina este o proteină miofibrilară extraordinar de lungă, flexibilă și subțire. Proc. Natl. Acad. Sci., 81, 3685-3689.