CICLOOXIGENAZA: TIPURI, REACȚIE, INHIBITORI - BIOLOGIE - 2025

The ciclooxigenaze (Coxs), de asemenea , cunoscut sub numele de sintaze prostaglandin H sau sintaze prostaglandin endoperoxid, oxigenaze sunt enzime care aparțin acizilor grași mieloperoxidaza superfamiliei și se găsesc în toate vertebratele.

Ciclooxigenazele sunt enzime bifuncționale, deoarece au două activități catalitice diferite: o activitate ciclooxigenază și o activitate peroxidază, care le permit să catalizeze bisoxigenarea și reducerea acidului arahidonic pentru a forma prostaglandină.

Reacție catalizată de enzimele ciclooxigenazei (Sursa: Pancrat prin Wikimedia Commons)

Nu s-au găsit la plante, insecte sau organisme unicelulare, dar în celulele vertebrate aceste enzime sunt situate în principal în membrana reticulului endoplasmic, cu raportări ale prezenței lor în învelișul nuclear, corpuri lipidice, mitocondrii, structuri filamentoase , vezicule etc.

Primele detectări ale produselor sintetizate de ciclooxigenaze s-au făcut în lichide seminale, motiv pentru care s-a crezut inițial că sunt substanțe produse în prostată, motiv pentru care au fost denumite „prostaglandine”.

Astăzi se știe că prostaglandinele sunt sintetizate în toate țesuturile animalelor vertebrate și chiar în organismele care nu au glandele prostatei și că diferiții izomeri ai acestor molecule au funcții diferite în diferite procese fiziologice și patologice, cum ar fi febra, sensibilitatea la durere sau algezie, inflamație, tromboză, mitogeneză, vasodilatație și vasoconstricție, ovulație. funcția renală etc.

Tipuri

Existența a două tipuri de ciclooxigenaze a fost raportată la animalele vertebrate. Primul care a fost descoperit și purificat este cunoscut sub numele de COX-1 sau pur și simplu COX și a fost purificat pentru prima dată în 1976 din veziculele seminale ale oilor și vacilor.

A doua ciclooxigenază descoperită printre eucariote a fost COX-2 în 1991. Până în prezent, toate animalele vertebrate, inclusiv peștii cartilaginoși, pești osoși, păsări și mamifere, s-au dovedit că dețin două gene care codifică enzimele. COX.

Unul dintre acestea, COX-1, codifică ciclooxigenaza 1, care este constitutivă, în timp ce codurile genice COX-2 pentru ciclooxigenaza inductibilă 2.

Caracteristicile atât ale genelor, cât și ale produselor enzimatice ale acestora

Enzimele COX-1 și COX-2 sunt destul de similare, ceea ce se înțelege a fi 60-65% similaritate între secvențele lor de aminoacizi.

Genele COX-1 ortologice (genele din diferite specii care au aceeași origine) la toate speciile de animale vertebrate produc proteine ​​COX-1 care împart până la 95% din identitatea secvențelor de aminoacizi, ceea ce este valabil și pentru ortologi de COX-2, ale căror produse au 70-90% identitate.

Cnidarienii și cămașele de mare au, de asemenea, două gene COX, dar acestea sunt diferite de cele ale altor animale, astfel că unii autori presupun că aceste gene ar fi putut să apară în evenimente de duplicare independente de la același strămoș comun.

COX-1

Gena COX-1 cântărește aproximativ 22 kb și este exprimată în mod constitutiv pentru a codifica proteina COX-1, care are mai mult sau mai puțin de 600 de resturi de aminoacizi înainte de a fi procesată, deoarece are o peptidă semnal hidrofobă după îndepărtarea căreia produce o proteină de aproximativ 576 aminoacizi.

Această proteină se găsește în principal în reticulul endoplasmic și structura sa generală este sub forma unui homodimer, adică două lanțuri polipeptidice identice care se asociază pentru a forma proteina activă.

COX-2

Pe de altă parte, gena COX -2 cântărește aproximativ 8 kb și expresia sa este indusă de citokine, factori de creștere și alte substanțe. Codifică enzima COX-2 care are, inclusiv peptida semnal, 604 reziduuri de aminoacizi și 581 după prelucrare.

Această enzimă este, de asemenea, homodimerică și se găsește între reticulul endoplasmatic și plicul nuclear.

Structura moleculară a ciclooxigenazei tip 2 (COX-2) (Sursa: Citocrom c la Wikipedia în engleză prin Wikimedia Commons)

Din analiza structurilor lor, s-a stabilit că enzimele COX-1 și COX-2 au la capătul lor N-terminal și la locul adiacent peptidei semnal, un „modul” unic al factorului de creștere epidermică (FEG, al Factor de creștere epidermică engleză).

În acest modul sunt legături disulfura sau punți foarte bine conservate, care funcționează ca un "domeniu de dimerizare" între cele două polipeptide ale fiecărei enzime homodimerice.

Proteinele au, de asemenea, elicele amfipatice care facilitează ancorarea la unul dintre straturile membranei. În plus, domeniul catalitic al ambelor are două situsuri active, unul cu activitate ciclooxigenaza și celălalt cu activitate peroxidază.

Ambele enzime sunt proteine ​​foarte conservate, cu diferențe puțin semnificative între speciile diferite în ceea ce privește dimerizarea și mecanismele de legare a membranelor, precum și unele caracteristici ale domeniilor lor catalitice.

Proteinele COX au, în plus, situsuri de glicozilare care sunt esențiale pentru funcția lor și care sunt absolut conservate.

Reacţie

Enzimele 1 și 2 de ciclooxigenaza sunt responsabile de catalizarea primelor două etape ale biosintezei prostaglandinei, care încep cu transformarea acidului arahididon în precursori ai prostaglandinei cunoscut sub numele de hidroperoxi-endoperoxid PGG2.

Pentru ca aceste enzime să-și îndeplinească funcțiile, trebuie mai întâi activate printr-un proces dependent de activitatea lor peroxidază. Cu alte cuvinte, activitatea sa principală depinde de reducerea unui substrat de peroxid (mediat de peroxidază de situs activ) pentru ca oxidarea fierului asociată cu grupul hemo care servește ca cofactor.

Oxidarea grupului hemo determină formarea unui radical tirozil în situsul activ al ciclooxigenazei, care activează enzima și promovează inițierea reacției ciclooxigenazei. Această reacție de activare poate apărea o singură dată, deoarece radicalul tirozil este regenerat în timpul ultimei reacții pe cale.

inhibitori

Ciclooxigenazele sunt implicate în sinteza prostaglandinelor, care sunt hormoni cu funcții în protecția mucoasei intestinale, în agregarea trombocitelor și în reglarea funcției renale, pe lângă participarea la procesele de inflamație, durere și febră.

Având în vedere faptul că aceste enzime sunt esențiale pentru producerea acestor hormoni, în special a celor care au legătură cu procesele inflamatorii, numeroase studii farmacologice s-au concentrat asupra inhibării ciclooxigenazelor.

Structura moleculară a ciclooxigenazei 1 legată de ibuprofen (Sursa: Fvasconcellos 5 mai 2007 prin Wikimedia Commons)

Astfel, s-a demonstrat că mecanismul de acțiune al multor medicamente antiinflamatoare nesteroidiene are legătură cu acetilarea ireversibilă sau reversibilă (inhibitoare) a site-ului activ al ciclooxigenazei pe aceste enzime.

Aceste medicamente includ piroxicam, ibuprofen, aspirină, flurbiprofen, diclofenac, naproxen și altele.

Referințe

1. Botting, RM (2006). Inhibitori ai ciclooxigenazelor: mecanisme, selectivitate și utilizări. Jurnalul de fiziologie și farmacologie, 57, 113.
2. Chandrasekharan, NV, & Simmons, DL (2004). Ciclooxigenazele. Biologia genomului, 5 (9), 241.
3. Fitzpatrick, FA (2004). Enzimele ciclooxigenazei: reglare și funcție. Proiectare farmaceutică actuală, 10 (6), 577-588.
4. Kundu, N., Smyth, MJ, Samsel, L., & Fulton, AM (2002). Inhibitorii ciclooxigenazei blochează creșterea celulelor, cresc ceramida și inhibă ciclul celular. Cercetarea și tratarea cancerului de sân, 76 (1), 57-64.
5. Rouzer, CA, & Marnett, LJ (2009). Ciclooxigeneze: perspective structurale și funcționale. Journal of lipid research, 50 (Supliment), S29-S34.
6. Vane, JR, Bakhle, YS, & Botting, RM (1998). CICLOXIGENAZE 1 ȘI 2. Revizuirea anuală a farmacologiei și toxicologiei, 38 (1), 97-120.