CELULE NK: CARACTERISTICI, FUNCȚII, TIPURI, VALORI - BIOLOGIE - 2025

La celulele NK (din limba engleză N atural K iller celule), celule killer naturale sau celule citocide naturale, sunt un tip de efector de limfocite implicate în răspunsurile sistemului imunitar înnăscut sau nespecific.

Aceste celule au fost descoperite în urmă cu mai bine de 40 de ani, iar unii autori le descriu drept „limfocite granulare” care, spre deosebire de limfocitele T și B, participă la răspunsul imun înnăscut și nu suferă procese de reamenajare genetică în liniile lor germinale.

Fotografie a unei celule ucigașe naturale umane (Sursa: NIAID via Wikimedia Commons)

Deoarece nu exprimă markerii comuni pentru celelalte două clase de limfocite, celulele NK au fost denumite inițial „celule nule”. Cu toate acestea, alte studii au arătat că erau limfocite cu granulocite mari.

Aceste celule sunt capabile să controleze diferite tipuri de tumori și infecții microbiene, limitând răspândirea și deteriorarea țesuturilor. Mai mult, pot liza diferite tipuri de celule fără o stimulare antigenică definită.

Celulele NK sunt celule extrem de importante în prima linie de apărare împotriva agenților patogeni, fapt care a fost demonstrat prin studii în care ființele umane deficiente în celulele NK pot suferi infecții letale în copilărie.

caracteristici

Funcția celulei ucigătoare naturale, relația cu boala și localizarea în corpul uman. Sursa: Institutul Național de Alergii și Boli Infecțioase (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

Celulele NK se găsesc într-o proporție mai mică decât oricare din celelalte două clase de limfocite (constituie 2 până la 10% din limfocitele circulante) și, din moment ce aparțin sistemului de apărare înnăscut, se crede că au fost printre primele elemente celulare implicate. în protecția organismelor multicelulare.

La fel ca limfocitele T și limfocitele B, celulele NK fac parte din sistemul hematopoietic mamifer și sunt derivate din celulele hematopoietice progenitoare care exprimă markerii membranei CD34 +, care sunt cunoscute și sub denumirea de celule HPC.

În timp ce limfocitele T sunt cunoscute pentru a se maturiza în timus și limfocitele B pentru a se maturiza în măduva osoasă, încercările de a determina calea de dezvoltare completă pentru NK-uri de la precursorii HPC nu au avut un succes în întregime; ele sunt cunoscute doar ca fiind independente de timus.

Celulele NK exprimă molecule de adeziune pe suprafața membranei lor cunoscute sub numele de CD2, LFA-1, NCAM sau CD56. De asemenea, aceștia exprimă receptori cu afinitate scăzută pentru porțiunea constantă (Fc) a IgG imunoglobulinei care sunt numite colectiv FcγRIIIA sau CD16.

Componente citosolice

Interiorul unei celule citocide naturale este împachetat cu granule citosolice mari care sunt încărcate cu perforină, granime și proteoglicani.

Perforinele sunt proteine ​​formatoare de pori care „străpung” membrana plasmatică a celulelor care sunt atacate de NK-uri. Pe de altă parte, granzimele sunt proteaze serine care își fac loc în celule prin porii formați de perforine și degradează proteinele intracelulare.

Acțiunea combinată a perforinelor și granzimelor are ca rezultat stoparea producției de proteine ​​virale sau bacteriene și în apoptoză sau moartea programată a celulelor infectate.

Caracteristici

Micrografie electronică de scanare colorată a unei celule ucigas naturale de la un donator uman. Sursa: Institutul Național de Alergii și Boli Infecțioase (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

Celulele ucigașe naturale funcționează în eliminarea celulelor „țintă” sau „țintă” în mod natural, adică spontan și fără prea multe specificități, deoarece nu necesită nici un tip de amorsare antigenică.

Una dintre cele mai importante funcții ale acestui grup de celule este capacitatea lor de a ucide celulele tumorale, în special cele aparținând liniei hematopoietice, precum și celulele invadate de diferite tipuri de virusuri și / sau bacterii.

Activitatea sa este puternic stimulată de factori precum interferonii IFN-α și β, precum și de interleukina IL-12.

Datorită faptului că aceste celule produc unele citokine importante pentru sistemul imunitar, NK-urile participă la reglarea imunității, atât în ​​sistemele înnăscute, cât și în cele adaptive sau specifice.

De exemplu, producția de interferon gamma (IFN-y) în celulele NK poate perturba participarea macrofagelor la imunitatea înnăscută, deoarece această moleculă interferează cu activitățile fagocitice și microbicide.

În același timp, IFN-y produs de citocide naturale poate modifica angajamentul populațiilor întregi de celule T ajutatoare, deoarece IFN-y inhibă și expansiunea și dezvoltarea unei populații în raport cu alta.

Celulele NK reprezintă prima linie de apărare în timpul infecțiilor virale, deoarece controlează replicarea virusurilor în timp ce celulele T citotoxice sunt activate, proliferează și se diferențiază, care poate dura mai mult de 6 zile.

Tipuri

Populațiile de celule NK sunt destul de eterogene, atât fenotipic, funcțional, cât și anatomic. În plus, caracteristicile sale depind de tipul de organism studiat.

La rozătoare

În modelul murin (șoarece), au fost descrise trei seturi diferite de celule citocide naturale care diferă unele de altele prin expresia markerilor CD11b și CD27. În acest sens, există celule CD11bdullCD27 +, CD11b + CD27 + și CD11b + CD27dull.

Superscriptul „plictisitor” se referă la „dezactivat” sau „inactiv” și este folosit, în acest caz, pentru a descrie starea plictisitoare pe suprafața celulelor murine.

Celulele CD11bdullCD27 + se diferențiază de un precursor dublu pozitiv (CD11b + CD27 +) care, la rândul său, dă naștere tipului mai matur de celule NK din rozătoare: CD11b + CD27dull.

Atât liniile duble pozitive, cât și liniile CD11b + CD27 se caracterizează prin eliminarea celulelor țintă și prin secretarea unei citokine cunoscută sub numele de interferon (INF-y). Cu toate acestea, acestea din urmă se află în ceva numit „senescență replicativă”.

Cele trei tipuri de celule NK sunt distribuite în diferite țesuturi. Celulele CD11bdullCD27 + sunt predominant la nivelul ganglionilor limfatici și măduvei osoase. Celulele CD11b + CD27 sunt abundente în sânge, splină, plămâni și ficat; între timp, celulele duble pozitive au o distribuție mai omogenă sau sistemică.

În oameni

Celulele NK la om sunt, de asemenea, clasificate în funcție de markerii de suprafață pe care le exprimă, dar în acest caz se diferențiază prin prezența markerilor CD56dim și CD56bright. Superscriptele „slab” și „luminos” se referă la „întuneric”, respectiv „lumină”.

Diferențele dintre aceste celule stau în proprietățile „căutare țintă” ale fiecăreia, care sunt date de prezența unuia sau altui marker.

În sângele periferic și splina oamenilor, principalul tip de celule NK este cunoscut sub numele de CD56dimCD16 +, care exprimă de obicei proteina porfirină și sunt citotoxice. De asemenea, produc IFN-y ca rezultat al interacțiunii cu celulele tumorale în condiții in vitro.

Celulele CD56brightCD16- se găsesc în ganglionii limfatici și amigdalele, care, în loc să producă porfirină, secretă citocină IFN-y ca răspuns la stimulare de interleukine IL-12, IL-15 și IL-18.

La om și rozătoare, amigdalele și alte organe limfoide secundare sunt considerate a fi locurile de producție și maturare a majorității celulelor NK.

Unele studii sugerează că există o oarecare asemănare între celulele CD56 umane și celulele CD11 rozătoare în ceea ce privește locația anatomică, caracteristicile fenotipice, conținutul citosolic al perforinei, potențialul proliferativ și expresia de suprafață a IL-7R interleukinei.

Valori normale

Acestea au un timp de înjumătățire destul de scurt (aproximativ 2 săptămâni) și se crede că la o persoană adultă există în jur de 2 trilioane de celule în circulație. Sunt abundente în sânge, splină și alte țesuturi limfoide și non-limfoide.

Studiile arată că concentrația normală la bărbați și femei adulte este de aproximativ 200 până la 600 de celule per microlitru de sânge testat.

Activare și maturare

Omorârea de celule canceroase mediată de celula NK (Sursa: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW prin Wikimedia Commons)

Intensitatea și calitatea răspunsurilor citotoxice ale celulelor NK depind de microambientul generat de citokine și de interacțiunea cu alte celule ale sistemului imunitar, în special cu celulele T, celulele dendritice și macrofage.

Printre citokinele activatoare ale celulelor NK se numără interleukinele, în special IL-12, IL-18 și IL-15; precum și interferonul de tip I (IFN-I). Interferonul și interleukinele sunt activatori puternici ai funcției efectoare a NK-urilor.

Interleukina IL-2 este de asemenea implicată în promovarea proliferării, citotoxicității și secreției de citokine de către celulele NK.

IL-15 este crucial pentru diferențierea NK-urilor, în timp ce IL-2 și IL-18 sunt esențiale pentru maturizarea ulterioară a acestor celule.

Proces de activare

Celulele citocide naturale sunt activate datorită recunoașterii moleculelor de sine (un proces cunoscut în engleză drept „recunoașterea moleculelor de sine”) care sunt exprimate în condiții constante.

În membranele lor, aceste celule exprimă membrii diferiți ai unei familii de proteine ​​de suprafață care conțin două sau trei domenii asemănătoare imunoglobulinei în porțiunile lor extracelulare și motive similare domeniilor de activare ale imunoreceptorilor prin tirozină în regiunea lor intracelulară.

Fiecare celulă NK poate exprima una sau mai multe dintre aceste proteine ​​ale receptorilor și fiecare receptor este capabil să recunoască o formă specifică a unei molecule majore de complex de histocompatibilitate de clasă I (MHC-I).

Recunoașterea dintre această moleculă și receptorul de pe suprafața celulelor citocide naturale duce la formarea unui complex cu peptide abundente derivate din proteine ​​„auto”.

Receptorii sunt în mare parte proteine ​​inhibitoare care activează o fosfatază de tirozină care împiedică celula să emită răspunsuri normale.

Mecanism de acțiune

Eliminarea sau moartea mediată de celulele ucigașe naturale este similară cu cea care apare în timpul acțiunii citolitice a limfocitelor CD8 T (citotoxice), deși diferența este că NK-urile sunt citotoxice constitutive, adică nu trebuie să fie activate înainte.

NK-urile active exprimă ligandul FasL, inducând astfel moartea celulelor țintă care exprimă proteina Fas pe suprafața lor cu o ușurință relativă.

După formarea FasL / Fas complet, are loc un proces cunoscut sub numele de "degranulare", care se încheie cu eliberarea de porfirină și granimoze la nivelul locurilor de contact intercelulare.

Omorârea de celule canceroase mediată de celula NK (Sursa: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW prin Wikimedia Commons)

În ciuda asemănărilor menționate mai sus, NK-urile diferă de mecanismele citotoxice mediate de celulele T prin faptul că recunoașterea celulelor țintă nu depinde de proteinele complexului major de histocompatibilitate.

O altă diferență este că celulele NK nu au un sistem de „memorie imună”, ceea ce este demonstrat de faptul că activitatea lor nu crește după o a doua expunere la celulele țintă.

Distincția dintre celulele sănătoase și cele infectate

Citocidele naturale disting între o celulă sănătoasă și o celulă infectată sau tumorală (cancer) datorită unui echilibru al semnalelor de activare și inhibare, care sunt recunoscute de receptorii specifici de suprafață.

Acești receptori sunt de două tipuri: tip lectină (proteine ​​care leagă carbohidrații și alte proteine) și de tip imunoglobulină (similar regiunii constante a imunoglobulinelor).

În cel din urmă grup, sunt recunoscuți receptorii asemănători imunoglobulinei (KIR) cu celule ucigașe, capabili să recunoască și să lege forme specifice ale proteinelor din clasa I a complexului major de histocompatibilitate (HLA- B sau HLA-C).

Este important de menționat că NK-urile nu „atacă” celulele care exprimă niveluri normale de molecule de clasa I de MHC, ci ucid celule care exprimă molecule străine de acest tip sau pe cele care nu au indicatorii menționați (ceea ce este tipic în celulele tumorale și infectate de viruși).

Marcatori

NKs exprimă unii markeri membranari comuni pentru monocite și granulocite, iar alții tipici pentru limfocitele T.

Pe de altă parte, citocidele naturale exprimă diferite grupuri de markeri de suprafață, dar încă nu este clar dacă eterogenitatea indică subpopulații sau stadii celulare în timpul activării sau maturizării lor.

Câteva exemple de markeri de celule NK sunt:

CD7, CD2 și CD5

Celulele NK sunt derivate din același părinte care dă naștere celulelor T. Această celulă părinte exprimă de obicei markerii CD7, CD2 și, uneori, CD5.

CD2 este o proteină cu greutate moleculară de 50 kDa, care este de asemenea prezentă în celulele T. Este cunoscută sub numele de moleculă de aderență la suprafață și este implicată în activarea celulelor T.

CD5 este prezent în mod normal pe celulele T și unele subpopulații ale celulelor B. Este un marker de 67 kDa și are, de asemenea, funcții adezive.

Markerul CD7 este tipic celulelor stem hematopoietice și a fost găsit și în anumite subpopulații cu celule T. Are o greutate moleculară de 40 kDa și funcționează în transducția semnalului.

CD11b

Acest receptor este împărțit între NKs, monocite și granulocite. Are o greutate moleculară de 165 kDa și este capabil să se asocieze cu alți markeri de suprafață. Principalele sale funcții sunt adezive, în special în timpul proceselor de fagocitoză sau „opsonizare”.

CD16

Este un receptor de 50-70 kDa care este legat de o moleculă de transmembran fosfatidil inositol. Participă la activarea celulelor ucigașe naturale și se găsește și în granulocite și macrofage.

De asemenea, funcționează ca receptor pentru regiunea constantă a lanțului gamma al unor anticorpi.

CD27

Se găsește în majoritatea limfocitelor T și este un homodimer cu lanț peptidic de 55 kDa. Se pare că este un membru al familiei receptorului factorului de necroză tumorală (TNF-R) și este, de asemenea, implicat în co-stimularea celulelor T.

CD56

Acest receptor este unic pentru celulele NK și este compus din lanțuri de 135 și 220 kDa. Participă la adeziunea „homotipică” a acestor celule.

Referințe

1. Abbas, A., Lichtman, A., & Pober, J. (1999). Imunologie celulară și moleculară (ediția a 3-a). Madrid: McGraw-Hill.
2. Burmester, G., & Pezzutto, A. (2003). Atlasul coloristic al imunologiei Cu contribuții de la. New York, SUA: Thieme.
3. Caligiuri, MA (2008). Celulele ucigătoare naturale umane. Sânge, 112, 461–469.
4. Kindt, T., Goldsby, R., & Osborne, B. (2007). Imunologia lui Kuby (ediția a 6-a). Mexic DF: McGraw-Hill Interamericana din Spania.
5. Mandal, A., și Viswanathan, C. (2015). Celule ucigașe naturale: în sănătate și boli. Celulele stem hematolice oncol, 1-9.
6. Vivier, E., Tomasello, E., Baratin, M., Walzer, T., & Ugolini, S. (2008). Funcțiile celulelor ucigașe naturale. Imunologie în natură, 9 (5), 503–510.
7. Vivier, E., Zitvogel, L., Lanier, LL, Yokoyama, WM, și Ugolini, S. (2011). Imunitate înnăscută sau adaptativă? Exemplul de celule ucigașe naturale. Știință, 331, 44-49.