INCRETINE: TIPURI ȘI STRUCTURA, FUNCȚIILE LOR, MECANISMUL DE ACȚIUNE - BIOLOGIE - 2025

Cei Incretinele sunt hormoni gastro - intestinale , care stimulează secreția de concentrații fiziologice ale insulinei. Termenul este utilizat în prezent pentru a se referi la doi hormoni intestinali diferiți, care au denumiri tehnice diferite: GIP sau „polipeptidă insulinotropică dependentă de glucoză” și GLP-1 sau „peptida 1 asemănătoare glucagonului”.

„Incretina” este un cuvânt și un concept conceput în 1932 de fiziologul belgian Jean La Barre, care a introdus-o pentru a defini factorii hormonali intestinali care au completat efectele secretinei asupra secreției pancreatice endocrine.

Schema mecanismului de acțiune al unor incretine și inhibitorii acestora (Sursa: Cazuri clinice, Ilmari Karonen prin Wikimedia Commons)

Cu alte cuvinte, La Barre a folosit termenul incretină pentru a denumi orice hormon intestinal care, în condiții fiziologice, era capabil să stimuleze sau să contribuie la secreția de hormoni pancreatici, cum ar fi insulina, glucagonul, polipeptida pancreatică (PP) și somatostatina. pancreatic.

Cu toate acestea, în prezent, termenul "incretină" este utilizat doar pentru a indica acei hormoni capabili să stimuleze sinteza insulinei pancreatice dependente de glucoză, în special două peptide cunoscute sub numele de GIP și GLP-1. Cu toate acestea, apariția noilor tehnologii și a unor studii endocrinologice mai aprofundate ar putea dezvălui multe alte peptide cu activități similare.

Tipuri de incretine și structura lor

În mod tradițional, la om au fost definite doar două incretine: polipeptida insulinotropică dependentă de glucoză (PIB) și peptida 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1); cei doi hormoni funcționează aditiv în stimularea secreției de insulină.

Primul dintre acestea izolat a fost polipeptida insulinotropică dependentă de glucoză (GIP, polipeptidă insulinotropică dependentă de glucoză). Este un hormon peptidic de aproximativ 42 de aminoacizi și aparține familiei de peptide glucagon-secretină.

Structura GIP-ului incretin (Sursa: Utilizator: Ayacop prin Wikimedia Commons)

A doua incretină descoperită a fost peptida 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1, din engleză Glucagon-Like Peptide-1), care este un produs secundar al genei care codifică hormonul „proglucagon”; o parte din capătul C-terminal al proteinei, pentru a fi mai exact.

Caracteristici

Inițial, incretinele au fost definite ca factori derivați din tractul intestinal, care au capacitatea de a scădea nivelul de glucoză plasmatică prin stimularea secreției de hormoni pancreatici, cum ar fi insulina și glucagonul.

Acest concept a fost menținut odată cu apariția analizelor radioimunologice, unde a fost confirmată o comunicare permanentă între intestin și pancreasul endocrin.

S-a demonstrat că administrarea orală a glucozei este asociată cu creșteri semnificative ale nivelului de insulină plasmatică, în special în comparație cu rezultatele obținute cu glucoză administrată intravenos.

Stimulii pentru secreția și acțiunea hormonului pancreatic Insulina (Sursa: Daniel Walsh și Alan Sved prin Wikimedia Commons)

Se consideră că incretinele sunt responsabile pentru secreția de aproape 70% din insulina plasmatică după administrarea orală a glucozei, deoarece aceștia sunt hormoni secretați ca răspuns la aportul de nutrienți, care îmbunătățește secreția de glucoză-insulină. dependent.

În prezent se fac numeroase eforturi în ceea ce privește administrarea orală sau intravenoasă a incretinelor la pacienții cu boli precum diabetul zaharat de tip 2 sau intoleranța orală la glucoză. Acest lucru se datorează faptului că studiile au arătat, deși preliminar, că aceste substanțe facilitează scăderea rapidă a nivelurilor glicemice după aportul alimentar.

Mecanism de acțiune

PIB: Polipeptidă insulinotropică dependentă de glucoză

Această incretină este produsă de celulele K din intestinul subțire (în duoden și jejunum, în special) ca răspuns la ingestia de grăsimi sau glucoză și este responsabilă de creșterea secreției de insulină stimulată de glucoză.

Expresia genei care codifică acest factor hormonal a fost demonstrată la om și rozătoare atât în ​​stomac, cât și în intestin. Studiile efectuate cu acest hormon indică faptul că este derivat dintr-un precursor de 153 aminoacizi "proGIP", care are două peptide semnal la extremitățile N și C, care sunt scindate pentru a produce o peptidă activă de 42 de reziduuri.

Perioada de înjumătățire a GIP este mai mică de 7 minute odată ce este sintetizată și prelucrată enzimatic. Această peptidă este recunoscută de un receptor specific, GIPR, care este localizat în membrana plasmatică a celulelor pancreasului, în stomac, în intestinul subțire, în țesutul adipos, în cortexul suprarenal, în glanda pituitară, în inima, plămânii și alte organe importante.

Când GIP se leagă de receptorii săi de celulele beta ale pancreasului, declanșează o creștere a producției de cAMP, de asemenea inhibarea canalelor de potasiu dependente de ATP, creșterea calciului intracelular și, în final, exocitoza granule de stocare a insulinei.

În plus, această peptidă poate stimula transcripția genelor și biosinteza insulinei, precum și celelalte componente ale celulelor beta pancreatice pentru a „recensa” glucoza. Deși GIP funcționează în principal ca hormon al incretinei, el exercită și alte funcții în alte țesuturi, cum ar fi sistemul nervos central, oasele, printre altele.

GLP-1: peptida 1 asemănătoare cu glucagon

Această peptidă este produsă din gena care codifică „proglucagon”, deci este o peptidă care are o identitate aproape de 50% cu secvența de glucagon și este, prin urmare, numită peptidă „asemănătoare glucagonului”.

GLP-1, un produs proteolitic post-translațional, este specific țesutului și este produs de celulele L ale intestinului ca răspuns la aportul alimentar. Ca și GIP, această incretină are capacitatea de a crește secreția de insulină stimulată de glucoză.

Expresia și procesarea genelor

Această peptidă este codificată într-unul dintre exonii genei proglucagon, care este exprimată în celulele alfa ale pancreasului, în celulele L ale intestinului (în ileonul distal) și în neuronii trunchiului cerebral și hipotalamus.

În pancreas, expresia acestei gene este stimulată de post și hipoglicemie (concentrații scăzute de glucoză în sânge) și este inhibată de insulină. În celulele intestinale, expresia genei pentru proglucagon este activată printr-o creștere a nivelului de cAMP și prin aportul alimentar.

Produsul rezultat din expresia acestei gene este prelucrat post-translațional în celulele L enteroendocrine (în intestinul subțire), rezultând nu numai în eliberarea de peptidă similară glucagonului 1, dar și în alți factori oarecum necunoscuți, cum ar fi glicentina, oxinomodulina , peptida 2 asemănătoare glucagonului etc.

Producție și acțiune

Ingerarea alimentelor, în special a celor bogate în grăsimi și carbohidrați, stimulează secreția peptidei GLP-1 din celulele L enteroendocrine intestinale (pot apărea și stimularea nervilor sau mediați de mulți alți factori).

Unele funcții ale peptidei GLP-1 în plus față de acțiunea sa ca hormon al incretinei (Sursa: BQUB13-Cbadia via Wikimedia Commons)

La om și rozătoare, această peptidă este eliberată în fluxul sanguin în două faze: 10-15 minute după ingestie și după 30-60 minute după aceea. Viața activă a acestui hormon în sânge este mai mică de 2 minute, deoarece este inactivată rapid proteolitic de enzima dipeptidil peptidază-4 (DPP-4).

GLP-1 se leagă de un receptor specific de membrană (GLP-1R) pe diverse celule din corp, inclusiv unele dintre celulele endocrine ale pancreasului, unde stimulează secreția de insulină dependentă de glucoză.

Cum?

Legarea GLP-1 la receptorul său de celulele beta ale pancreasului activează producerea de cAMP mediat de adenilat ciclază în aceste celule. Există o inhibare directă a canalelor de potasiu dependente de ATP, care depolarizează membrana celulară.

Ulterior, nivelurile de calciu intracelulare cresc, ceea ce este rezultatul afluxului de calciu extracelular dependent de GLP-1 prin canalele de calciu dependente de tensiune, activarea canalelor cationice neselective și mobilizarea rezervelor de calciu. intracelular.

De asemenea, crește sinteza mitocondrială a ATP, care favorizează depolarizarea. Mai târziu, canalele de potasiu cu tensiune sunt închise, împiedicând repolarizarea celulelor beta și, în final, are loc exocitoza granulelor de stocare a insulinei.

În sistemul gastrointestinal, legarea GLP-1 la receptorii săi are un efect inhibitor asupra secreției de acid gastric și golirea gastrică, care atenuează creșterea nivelului de glucoză din sânge asociat cu aportul alimentar.

Referințe

1. Baggio, LL, & Drucker, DJ (2007). Biologia incretinelor: GLP-1 și GIP. Gastroenterologie, 132 (6), 2131-2157.
2. Deacon, CF, & Ahrén, B. (2011). Fiziologia incretinelor în sănătate și boli. Revizuirea studiilor diabetice: RDS, 8 (3), 293.
3. Grossman, S. (2009). Diferențierea terapiilor cu incretină pe baza activității structurii și a metabolizării: concentrarea asupra Liraglutidei. Farmacoterapie: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 29 (12P2), 25S-32S.
4. Kim, W., & Egan, JM (2008). Rolul incretinelor în homeostazia cu glucoză și tratamentul diabetului. Recenzii farmacologice, 60 (4), 470-512.
5. Nauck, MA, & Meier, JJ (2018). Hormonii incretinici: rolul lor în sănătate și boli. Diabet, obezitate și metabolizare, 20, 5-21.
6. Rehfeld, JF (2018). Originea și înțelegerea conceptului de incretină. Frontiere în endocrinologie, 9.
7. Vilsbøll, T., & Holst, JJ (2004). Incretine, secreție de insulină și diabet zaharat de tip 2. Diabetologia, 47 (3), 357-366