KETOGENEZA: TIPURI DE CORP, SINTEZĂ ȘI DEGRADARE - BIOLOGIE - 2025

Cetogenezei este procesul prin care se obține acetoacetat, p-hidroxibutiratului și acetona, care împreună sunt numite corpilor cetonici. Acest mecanism complex și fin reglementat are loc în mitocondrii, din catabolismul acizilor grași.

Obținerea corpurilor cetonice are loc atunci când corpul este supus perioadelor exhaustive de post. Deși acești metaboliți sunt sintetizați în cea mai mare parte în celulele hepatice, ei se găsesc ca o sursă importantă de energie în diferite țesuturi, cum ar fi mușchiul scheletului și în țesuturile cardiace și cerebrale.

Sursa: Sav vas

Β-Hidroxibutiratul și acetoacetatul sunt metaboliți folosiți ca substrat în mușchiul inimii și în cortexul rinichilor. În creier, corpurile cetonice devin surse importante de energie atunci când corpul și-a epuizat depozitul de glucoză.

Caracteristici generale

Ketogeneza este considerată o funcție fiziologică foarte importantă sau calea metabolică. În general, acest mecanism are loc în ficat, deși s-a demonstrat că poate fi realizat în alte țesuturi capabile să metabolizeze acizii grași.

Formarea corpurilor cetonice este principala derivare metabolică a acetil-CoA. Acest metabolit este obținut din calea metabolică cunoscută sub denumirea de β-oxidare, care este degradarea acizilor grași.

Disponibilitatea glucozei în țesuturile unde se produce oxidarea β determină soarta metabolică a acetil-CoA. În situații particulare, acizii grași oxidați sunt direcționați aproape în întregime către sinteza corpurilor cetonice.

Tipuri și proprietăți ale corpurilor cetonice

Principalul corp cetonic este acetoacetatul sau acidul acetoacetic, care este sintetizat în cea mai mare parte în celulele hepatice. Celelalte molecule care alcătuiesc corpuri cetonice sunt derivate din acetoacetat.

Reducerea acidului acetoacetic dă naștere la D-β-hidroxibutirat, al doilea corp cetonic. Acetonă este un compus dificil de degradat și este produs de o reacție de decarboxilare spontană a acetoacetatului (deci nu necesită intervenția niciunei enzime), când este prezent în concentrații mari în sânge.

Desemnarea corpurilor cetonice a fost asigurată prin convenție, deoarece strict vorbind de β-hidroxibutirat nu are o funcție cetonică. Aceste trei molecule sunt solubile în apă, ceea ce facilitează transportul lor în sânge. Funcția sa principală este de a oferi energie anumitor țesuturi, cum ar fi mușchiul scheletic și cardiac.

Enzimele implicate în formarea corpilor cetonici sunt în principal în celulele hepatice și renale, ceea ce explică de ce aceste două locații sunt principalii producători ai acestor metaboliți. Sinteza acesteia are loc exclusiv și în exclusivitate în matricea mitocondrială a celulelor.

Odată sintetizate aceste molecule, acestea trec în fluxul sanguin, mergând către țesuturile care le necesită, unde sunt degradate în acetil-CoA.

Sinteza corpurilor cetonice

Condiții pentru ketogeneză

Soarta metabolică a acetil-CoA din β-oxidare depinde de necesitățile metabolice ale organismului. Acesta este oxidat la CO ₂ și H ₂ O prin ciclul acidului citric sau sinteza acizilor grași, în cazul în metabolismul lipidelor și carbohidraților este stabil în organism.

Când organismul are nevoie de formarea de carbohidrați, oxaloacetatul este utilizat pentru fabricarea glucozei (gluconeogenezei) în loc să înceapă ciclul acidului citric. Acest lucru se întâmplă, după cum sa menționat, atunci când organismul are o anumită incapacitate de a obține glucoză, în cazuri precum postul prelungit sau prezența diabetului.

Datorită acestui fapt, acetil-CoA rezultat din oxidarea acizilor grași este utilizat pentru producerea corpurilor cetonice.

Mecanism

Procesul cetogenezei începe de la produsele de oxidare β: acetacetil-CoA sau acetil-CoA. Când substratul este acetil-CoA, prima etapă constă în condensarea a două molecule, o reacție catalizată de acetil-CoA transferaza, pentru a produce acetacetil-CoA.

Acetacetil-CoA este condensat cu o a treia acetil-CoA prin acțiunea HMG-CoA sintazei, pentru a produce HMG-CoA (β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA). HMG-CoA este degradat la acetoacetat și acetil-CoA prin acțiunea HMG-CoA liza. În acest fel se obține primul corp cetonic.

Acetoacetatul este redus la β-hidroxibutirat prin intervenția β-hidroxibutirat dehidrogenazei. Această reacție depinde de NADH.

Principalul corp de cetonă acetoacetat este un acid β-ceto, care suferă o descarboxilare non-enzimatică. Acest proces este simplu și produce acetonă și CO _2.

Această serie de reacții dă naștere astfel corpurilor cetonice. Acestea, fiind solubile în apă, pot fi transportate cu ușurință prin fluxul sanguin, fără a fi nevoie să se ancoreze la o structură de albumină, cum este cazul acizilor grași insolubili în mediu apos.

Β-oxidarea și cetogeneza sunt legate

Metabolismul acizilor grași produce substraturile pentru ketogeneză, deci aceste două căi sunt legate funcțional.

Acetoacetil-CoA este un inhibitor al metabolismului acizilor grași, deoarece oprește activitatea acil-CoA dehidrogenazei, care este prima enzimă a β-oxidării. Mai mult, el exercită, de asemenea, inhibiția asupra acetil-CoA transferazei și HMG-CoA sintazei.

Enzima HMG-CoA sintaza, subordonată de CPT-I (o enzimă implicată în producerea de acil carnitină în oxidarea β), joacă un rol regulator important în formarea acizilor grași.

Reglarea oxidării β și efectul acesteia asupra cetozei

Hrănirea organismelor reglează un set complex de semnale hormonale. Carbohidrații, aminoacizii și lipidele consumate în dietă sunt depuse sub formă de triacilgliceroli în țesutul adipos. Insulina, un hormon anabolic, este implicată în sinteza lipidelor și la formarea de triacilgliceroli.

La nivel mitocondrial, β-oxidarea este controlată de intrarea și participarea unor substraturi în mitocondrii. Enzima CPT I sintetizează Acyl Carnitina din Acyl CoA citosolic.

Când corpul este alimentat, Acetil-CoA carboxilază este activată și citratul crește nivelul CPT I, în timp ce fosforilarea acestuia scade (reacția depinde de AMP ciclic).

Acest lucru provoacă o acumulare de malonil CoA, care stimulează sinteza acizilor grași și blochează oxidarea acestora, prevenind generarea unui ciclu inutil.

În cazul postului, activitatea carboxilazei este foarte scăzută, deoarece nivelul enzimei CPT I a fost redus și a fost, de asemenea, fosforilat, activând și promovând oxidarea lipidelor, ceea ce va permite ulterior formarea de corpuri cetonice prin acetil-CoA.

Degradare

Corpurile cetonice difuză în afara celulelor unde au fost sintetizate și sunt transportate către țesuturile periferice de către fluxul sanguin. În aceste țesuturi pot fi oxidate prin ciclul acidului tricarboxilic.

În țesuturile periferice, β-hidroxibutiratul este oxidat la acetoacetat. Ulterior, acetoacetatul prezent este activat prin acțiunea enzimei 3-cetoacil-CoA transferaza.

Succinil-CoA acționează ca donator de CoA transformându-se în succinat. Activarea acetoacetatului are loc pentru a împiedica convertirea succinil-CoA în succinat în ciclul acidului citric, cu sinteza cuplată de GTP prin acțiunea sintazei succinil-CoA.

Acetoacetil-CoA rezultat este supus unei defalcări tiolitice, producând două molecule acetil-CoA care sunt încorporate în ciclul acidului tricarboxilic, mai cunoscut sub numele de ciclul Krebs.

Celulele hepatice nu au transferaza 3-cetoacil-CoA, împiedicând activarea acestui metabolit în aceste celule. În acest fel, este garantat faptul că corpurile cetonice nu se oxidează în celulele în care au fost produse, ci că pot fi transferate în țesuturile unde este necesară activitatea lor.

Relevanța medicală a corpurilor cetonice

În corpul uman, concentrații mari de corpuri cetonice în sânge pot provoca afecțiuni speciale numite acidoză și ketonemie.

Fabricarea acestor metaboliți corespunde catabolismului acizilor grași și carbohidraților. Una dintre cele mai frecvente cauze ale unei afecțiuni ketogene patologice este concentrația mare de fragmente de dicarbonat acetic care nu sunt degradate de calea de oxidare a acidului tricarboxilic.

În consecință, există o creștere a nivelului de corpuri cetonice în sânge peste 2 până la 4 mg / 100 N și prezența lor în urină. Aceasta duce la perturbarea metabolismului intermediar al acestor metaboliți.

Anumite defecte ale factorilor neuroglandulari hipofiza care reglează degradarea și sinteza corpurilor cetonice, împreună cu tulburările din metabolismul hidrocarburilor, sunt responsabile de starea hiperketonemiei.

Diabetul zaharat și acumularea de corpuri cetonice

Diabetul zaharat (tip 1) este o boală endocrină care determină creșterea producției de corpuri cetonice. Producția inadecvată de insulină dezactivează transportul glucozei către mușchi, ficat și țesutul adipos, acumulându-se astfel în sânge.

Celulele în absența glucozei încep procesul de gluconeogeneză și descompunerea grăsimilor și proteinelor pentru a le restabili metabolismul. În consecință, concentrațiile de oxaloacetat scad și crește oxidarea lipidelor.

Apoi se produce o acumulare de acetil-CoA, care în absența oxaloacetatului nu poate urma calea acidului citric, determinând astfel producția mare de corpuri cetonice, caracteristice acestei boli.

Acumularea de acetonă este detectată prin prezența sa în urină și respirația persoanelor cu această afecțiune și este de fapt unul dintre simptomele care indică manifestarea acestei boli.

Referințe

1. Blázquez Ortiz, C. (2004). Ketogeneza în astrocite: caracterizare, reglare și posibil rol citoprotector (disertație de doctorat, Universitatea Complutense din Madrid, Serviciul de publicații).
2. Devlin, TM (1992). Manual de biochimie: cu corelații clinice.
3. Garrett, RH și Grisham, CM (2008). Biochimie. Thomson Brooks / Cole.
4. McGarry, JD, Mannaerts, GP, & Foster, DW (1977). Un posibil rol pentru malonil-CoA în reglarea oxidării hepatice a acidului gras și a cetozei. Jurnalul de investigații clinice, 60 (1), 265-270.
5. Melo, V., Ruiz, VM, & Cuamatzi, O. (2007). Biochimia proceselor metabolice. Reverte.
6. Nelson, DL, Lehninger, AL, & Cox, MM (2008). Principiile biochimiei Lehninger. Macmillan.
7. Pertierra, AG, Gutiérrez, CV, și alții, CM (2000). Fundamentele biochimiei metabolice. Editorial Tébar.
8. Voet, D., & Voet, JG (2006). Biochimie. Editura Medicală Panamericană.